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1、Vo.l32高等学校化学学报No.22011年2月CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES416~420甘草次酸修饰PEGPLGA纳米粒的制备及与肝癌细胞的亲和性黄微,王平,王蔚,张玥,张闯年,田秦,王秀华,刘媛,袁直(南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津300071)摘要将肝靶向分子甘草次酸偶联至聚乙二醇聚(乳酸羟基乙酸)(PEGPLGA)嵌段共聚物上.以聚乙二醇维生素E(TPGS)为稳定剂
2、,采用溶剂挥发法制备肝靶向纳米粒子,通过核磁共振、红外光谱、激光光散射及透射电镜等方法对共聚物及纳米粒子的理化性质进行表征;运用噻唑蓝(MTT)比色法评价纳米粒子作为药物载体的安全性,并通过荧光显微镜初步考察了纳米粒子与肝癌细胞的亲和能力.结果表明,纳米粒子粒径为1282nm,电势为-162mV,在电解质溶液中具有较高的稳定性.细胞实验结果显示,该纳米粒子无明显细胞毒性,且甘草次酸的引入能显著增加肝癌细胞对纳米粒子的摄取几率,显示出其作为肝靶向药物载体的潜在价值.关键词甘草次酸;聚乙二醇聚
3、(乳酸羟基乙酸);聚乙二醇维生素E;肝靶向药物载体+中图分类号O631;O629.61文献标识码A文章编号02510790(2011)02041605肝靶向给药系统可将药物有效地输送至肝脏病变部位,减少对其它脏器的损伤,是药剂学领域的研究热点.当在药物载体上修饰能与肝细胞发生特异亲和作用的配体后,可进一步促进肝细胞对药物的胞吞,从而增加细胞内药物浓度,提高药物生物利用率.甘草次酸(Glycyrrhetinicacid,GA)是五环三萜类化合物,为甘草根部的主要成分,无
4、毒且廉价,[1]在传统中药处方中的应用极其广泛.1991年,Negishi等发现鼠肝实质细胞表面存在大量GA结合位点,这些位点具有高度特异性.随后的一些研究结果表明,GA修饰的高分子载体材料具有明显趋肝[2]性.毛声俊等采用乙醇注入法制备了表面修饰GA的脂质体纳米粒子(CalLPGLA),大鼠肝细胞胞吞实验显示其对CalLPGLA的胞吞能力是未经GA修饰组的33倍.在我们的前期工作中,主要围绕GA修饰的高分子材料在肝靶向给药领域的应用开展了大量研[3,4]究.Cha等成功制备了端基修饰G
5、A的聚谷氨酸苄酯以及侧链偶联GA的壳聚糖纳米粒子.Tian[5]等制备了甘草次酸聚乙二醇/壳聚糖复合纳米粒子,其可在肝脏持续高度富集(富集率为513%),并显著增加肝细胞对粒子的胞吞.由此可见,GA是一种高效、特异的肝靶向配体,具有广阔的应用前景.其中壳聚糖类载体主要用于对水溶性抗癌药物的包封,而聚谷氨酸苄酯类载体则主要用于包载疏水性抗癌药.聚(乳酸羟基乙酸)(PLGA)和聚乙二醇(PEG)具有良好的生物相容性,无免疫原性,由两者形成[6,7]的嵌段共聚物目前已被广泛用作药物载体材料,并且P
6、LGA和PEG均已商品化,来源广泛.与基于聚谷氨酸苄酯的合成高分子材料相比,PLGA和PEG更有利于实现载体材料的临床应用.本文从材料设计角度出发,将GA的高效肝靶向性和PEGPLGA的优异生物学性能相结合,制得GA修饰的PEGPLGA嵌段共聚物.以聚乙二醇维生素E(TPGS)为稳定剂,通过溶剂挥发法制备纳米粒子.对材料的理化性质、聚集形貌、粒径、稳定性及细胞毒性进行了表征,初步考察了7703肝癌细胞与纳米粒子的亲和力.Scheme1为GA和TPGS的结构示意图.收稿日期:20100316
7、.基金项目:国家自然科学基金(批准号:50873048)和天津市自然科学基金(批准号:07JCZDJC00700)资助.联系人简介:袁直,女,博士,教授,博士生导师,主要从事生物医用材料的研究.Emai:lzhiy@nanka.iedu.cnNo.2黄微等:甘草次酸修饰PEGPLGA纳米粒的制备及与肝癌细胞的亲和性417Scheme1StructuresofGAandTPGS1实验部分1.1试剂与仪器甘草次酸(GA,西安富捷药业有限公司);双氨基聚乙二醇(NH2PEGNH2,
8、Mw=3350,Sigma公司);端羧基聚(乳酸羟基乙酸)(PLGACOOH,RG502H,=027)及聚乙二醇聚(乳酸羟基乙酸)(PEGPLGA,=030)(济南岱罡生物科技有限公司);聚乙二醇维生素E(TPGS,海门慧聚药业有限公司).Nicolet5DX型红外光谱仪(IR);VarianUNITYPlus400MHz核磁共振谱仪(NMR);Waters515型凝胶渗透色谱仪(GPC);Brookhaven电位及粒度分析仪.1.2甘草次酸修饰共聚物的合成与
