脂质代谢异常与肾损害.ppt.ppt

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1、脂质代谢异常与肾损害—脂质异常导致肾损害与降脂治疗的新认识高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾脏病的发生发展。由于肾小球硬化和动脉粥样硬化在病理改变的病理生理机制上很相似，而高脂血症在动脉粥样硬化形成中起着重要作用，所以推测高脂血症在肾小球硬化过程中也起一定作用。1827年Bright报道了脂代谢异常与肾功能的关系。1860年Virchow报告了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系。1916年Munk描述了NS病人肾脏内的脂质沉积。真正对脂质和肾脏疾病进行性发展更深入的研究是在198

2、2年Moorhead等提出的高脂血症是肾小球硬化发生发展的独立致病因素。脂质导致肾损害的证据（一）正常大鼠给予高胆固醇饮食，导致肾脏脂类沉积，单核细胞浸润及肾小球系膜基质增多，进而发展到FSGS。遗传性肥胖性Zucker鼠有内源性高脂血症，也可发展为自发性肾小球硬化，饮食及药物纠正高脂血症后可减轻肾脏结构和功能的损伤。脂质导致肾损害的证据（二）NS大鼠模型中高脂血症可促进肾脏病变进展，导致肾小球节段性硬化。给予NS大鼠抗高血脂药物及鱼油、维生素E降低血脂水平可以改善及延缓肾小球硬化的进程。对进行性肾脏损害动物模型的研究发现

3、，肾皮质内胆固醇含量增加以及异常的磷脂及脂肪酸堆积与肾小球间质疾病密切相关。脂质导致肾损害的证据（三）在人类，高脂血症同肾损害相关的最早例证是遗传性LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）缺乏患者，该症以血浆游离胆固醇升高为特征，脂蛋白颗粒体积增大并充满脂质，多数患者发生进行性肾小球硬化。III型高脂血症的患者，其血浆中富含CH的脂蛋白增加，临床也可有肾损害的表现。脂质导致肾损害的证据（四）肾脏具有脂蛋白沉积的患者（主要为与LDL及VLDL有关的ApoB和E）较无脂蛋白沉积的患者有较严重的蛋白尿及较高的肾小球硬化倾向。近几年更有

4、国外及国内有关脂蛋白肾病的报道，且同ApoE表型（ApoE2/3）有一定的相关性。值得强调的是在大多数高脂血症病人中出现肾损害的几率并不高，说明脂质导致的肾损害需要其它因素的参与，其本身并不一定是一个始动因素而更可能是一个重要的加速因素。高脂血症对正常肾脏引起肾损害程度相对较轻，若有肾脏疾病存在，肾单位减少或高血压时则肾损害严重。脂质导致肾损害的机制单核巨噬细胞浸润泡沫细胞形成脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增加脂质引起的细胞毒性脂质引起细胞因子和细胞外介质分泌增加炎症是脂质异常导致肾脏损害的关键因素脂质引起单核巨噬细

5、胞浸润在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨噬细胞浸润增加，提示高血脂可诱导单核巨噬细胞参与肾小球损伤Rovin等报告LDL在体外可刺激系膜细胞内单核细胞特异性趋化因子（MCP－1）mRNA表达增加，致单核细胞化学趋化活性增加。脂质引起单核巨噬细胞浸润OX－LDL比LDL促进系膜细胞分泌有生物活性的M－CSF、MCP－1的作用更强。LDL可以导致肾小球内皮细胞的膜流动性降低，增强其与单核细胞的结合使其黏附于血管内皮脂质引起肾脏内泡沫细胞形成系膜细胞和巨噬细胞可以通过脂蛋白受体及清道夫受体摄入沉积的LDL及OX－LDL

6、变成泡沫细胞。巨噬细胞和泡沫细胞产生一系列介质引起组织损伤，引起系膜细胞进一步增殖及系膜基质增加，或通过影响局部血液动力学和血管通透性等参与肾小球损伤。脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增加LDL对系膜细胞的刺激具有“双相效应”，即低浓度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞有毒性作用。ox-LDL在较低浓度即抑制细胞增殖并表现出细胞毒性。LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其增殖的影响(ug/ml)LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其毒性的影响(ug/ml)脂质引起系膜细胞增殖和细胞外基质积聚增

7、加近来日本的学者提出富含ApoB的血脂成分的VLDL及LDL一样可引起系膜细胞的增生。Greiber等报告低剂量Lp（a）均可以剂量依赖性诱发系膜细胞增生，而高浓度则抑制细胞增生并具有细胞毒作用。但上述作用可被抗氧化酶所抑制。LDL和ox-LDL与HMC作用48小时上清IV型胶原蛋白浓度(ng/ml）(ug/ml)不同浓度LDL和OX－LDL刺激系膜细胞分泌纤维连结蛋白（FN）599.33±124.55^^284.88±46.48**4200mg/ml493.66±101.58^259.91±49.81*4100mg/ml

8、243.53±49.57191.73±43.31450mg/ml212.10±31.47127.97±34.04425mg/ml150.11±56.81129.49±51.914空白对照OX－LDLLDLFN浓度（ug/ml）样本数组别*P<0.05,**P<0.02,^P<0.02,^^P<0.005