杨水祥教授谈：从降脂到抗炎：他汀22年历程新启示.doc

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1、从降脂到抗炎：他汀22年历程新启示关键词：他汀急性冠脉综合征（ACS）高血压动脉粥样硬化心肌梗塞杨水祥冠心病编者按：强化降脂，关注抗炎，是他汀时代的新视点。无论冠心病人的血脂水平如何，都应该进行降脂治疗；即使血脂正常的“正常人群”也可能需要进行降脂治疗。我们期待着新的循证医学资料和新指南的面世。无论怎样，我们相信现在可能已经开始了他汀抗炎和一级预防的一个新起点。虽然主流观点认为，他汀的临床获益主要得益于LDL-C水平降低。但他汀降脂以外的作用越来越受到重视，特别是他汀抗炎作用的循证资料已成为人们关注的新视点

2、。C反应蛋白（CRP）是独立于血脂，还是二者相关？是冠心病的原因还是结果，是标志物还是靶点？成为他汀治疗所面临的新挑战。JUPITER研究提示，对以hsCRP为代表的炎症反应进行早期干预取得了一级预防的临床显著获益；LDL-C维持水平要比现行标准低得多。因此，冠心病及血脂异常防治指南可能需要重新修改。CRP未来在临床实践中的系统化、规范化应用可能需要更多的关注。动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可能根本不可分割，所以我们设想，他汀获益的降脂和抗炎作用也可能不可分割。人们可能首先强调了降脂作用，而后才逐渐

3、认识到了抗炎作用。从降脂到抗炎，本文综述了这方面的进展。他汀降脂的循证之路从20世纪50年代初JesseHuff教授开始胆固醇生物合成，到1986年第一个随机双盲、安慰剂对照多中心临床研究完成，发现洛伐他汀治疗组总胆固醇和LDL-C水平分别下降32%和39%，历时35年的研发，孕育了”他汀”这个神奇的药物。1987年9月1日，美国FDA批准全球首个他汀类药物洛伐他汀上市，从此开始了降脂的他汀时代，至今已经22年的历程了。1994年，4S研究开始了他汀严谨而漫长的“循证之路”。随后CARE、LIPID、WOS

4、COPS、AFCAPS/TexCAPS等研究，奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的地位。2000年以后，MIRACL、HPS、PROSPER、ALLHAT-LLA、ASCOT-LLA、CARDS等研究证实，急性冠脉综合征（ACS）、高血压、糖尿病患者、老年人等应用他汀均可获益；2004以后，PROVEIT、AtoZ、TNT、IDEAL等研究提示，“强化降脂”能进一步减少高危患者的复合终点事件；ASTEROID、REVERSAL等研究提示，他汀可稳定和逆转粥样斑块；2006年SPARCL研究证实了他汀在脑血管病

5、二级预防中的作用；2008年JUPITER研究显示，早期干预hsCRP为代表的炎症因素取得了一级预防的显著临床获益。未能预期获益之研究在2007年RADIANCEⅠ、RADIANCEⅡ以及ILLUSTRATE三项研究结果表明，胆固醇酯转换蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib虽然能显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，进一步降低LDL-C水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。2007年CORONA研究显示，瑞苏伐他汀10mg虽能使LDL-C下降44%，但未能减少收缩

6、性心力衰竭患者的复合终点事件和全因死亡率，但可能由于减少缺血相关事件降低了再住院率（P<0.001）。2008年GISSI-HF研究同样显示了降脂治疗对心力衰竭患者治疗的阴性结果。2008年SEARCH研究，即进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸的研究，12064例既往有心肌梗死的患者，辛伐他汀80mg/d较20mg/d组进一步降低了LDL-C14%，但终点事件和全因死亡率无显著差异。进一步降低同型半胱氨酸，终点事件也无差异。在2008年ENHANCE研究显示，虽然联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布与辛伐他汀可以显

7、著降低LDL-C的水平，却未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展；SEAS（SimvastatinandEzetimibeinAorticStenosis）研究旨在评估无症状性主动脉狭窄患者应用依折麦布/辛伐他汀（Vytorin）10/40mg/d强化降脂可否改善其心血管预后，但与安慰剂组相比，联合降脂治疗并未降低主要心血管复合终点事件的发生率。降脂与抗炎，获益新视点虽然主流观点认为，他汀的临床益处主要得益于LDL-C水平的降低。但他汀降脂以外的作用越来越受到重视，如改善内皮功能、抑制血管炎症、稳定和逆转动脉斑块体

8、积、降低C反应蛋白、减少血栓形成、改善总体血管功能，恢复心室自律功能等。这些降脂以外的作用是否主要与他汀的抗炎作用相关，循证资料成为人们关注的焦点。特别是JUPITER研究显示，17，802例血脂不高，但hsCRP增高的正常人群受试者，平均随访1.9年后，瑞舒伐他汀使LDL-C和hsCRP分别降低50%和37%，使心血管事件风险减少44%。JUPITER研究对于现有降脂药物的作用，对心血管危险评估的策略提出了挑战