从降脂到抗炎他汀类药物治疗目标在扩展

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1、中国医药报/2009年/2月/17日/第B02版临床用药从降脂到抗炎他汀类药物治疗目标在扩展北京世纪坛医院心血管内科主任杨水祥虽然主流观点认为，采用他汀类药物治疗的临床获益主要得益于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的降低；但他汀类药物降脂以外的作用越来越受到重视，特别是其抗炎作用的循证医学资料已成为人们关注的新视点。有研究提示，对以高敏C反应蛋白（hsCRP）为代表的炎症反应进行早期干预可取得一级预防的显著效益，这也使人们对他汀类药物抗炎作用的认识上升到了新的高度。促使动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可

2、能不可分割，所以我们设想，他汀类药物获益的降脂和抗炎作用也可能不可分割。人们可能首先强调了其降脂作用，而后才逐渐认识到了它的抗炎作用。他汀类药物降脂的循证医学之路1986年关于他汀类药物的第一个随机双盲、安慰剂对照多中心临床研究发现，洛伐他汀治疗组的患者总胆固醇和LDL-C水平分别下降32%和39%，1987年9月1日，美国FDA批准全球首个他汀类药物洛伐他汀上市，从此开始了降脂的“他汀时代”。1994年，4S研究开创了他汀类药物严谨而漫长的“循证之路”。随后完成的一系列研究奠定了他汀类药物在冠心病一、二级预防中

3、的地位。2000年以后的很多研究证实，急性冠脉综合征(ACS)、高血压、糖尿病、老年患者等应用他汀类药物均可获益；2004年以后很多研究进一步提示，“强化降脂”能进一步减少高危患者的复合终点事件；他汀类药物可稳定和逆转粥样斑块。其后又有研究证实了他汀类药物在脑血管病二级预防中的作用；2008年有研究显示，早期干预hsCRP为代表的炎症因素可取得一级预防的显著临床获益。当然，还有一些研究未能达到预期获益。2007年，有三项研究表明，胆固醇酯转换蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib虽然能显著升高高密度脂蛋白胆

4、固醇（HDL-C）水平，进一步降低LDL-C水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。还有研究显示，瑞苏伐他汀10毫克虽能使LDL-C下降44%，但未能减少收缩性心力衰竭患者的复合终点事件和全因死亡率，但可能由于减少缺血相关事件降低了再住院率。2008年有研究同样显示了降脂治疗对心力衰竭患者治疗的阴性结果。有研究显示，虽然联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布与辛伐他汀可以显著降低LDL-C水平，但却未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展。降脂与抗炎，获益新视点近年来，他汀类药物降脂以外的作用越来越受到

5、重视，如改善内皮功能、抑制血管炎症、稳定和逆转动脉斑块体积、降低CRP、减少血栓形成、改善总体血管功能、恢复心室自律功能等。这些降脂以外的作用是否主要与他汀类药物的抗炎作用相关？这方面的循证医学资料成为人们关注的焦点。一项重要的研究——评价瑞苏伐他汀的干预性试验(JUPITER研究)显示：17,802例血脂不高，但hsCRP增高的正常人群受试者，平均随访1.9年后，瑞苏伐他汀使LDL-C和hsCRP分别降低50%和37%，使心血管事件风险减少44%。该研究对于现有降脂药物的作用，对心血管危险评估的策略提出了挑战。

6、是否应当根据JUPITER研究的结果扩大他汀类药物的适应症，以及在临床中如何应用CRP第1页共3页测定成为人们关注的焦点。专家认为，在降低LDL-C水平的同时进行抗炎治疗是心血管病治疗能否获得成功的关键之一。大型临床试验表明，他汀类药物使高危人群的临床获益与基线LDL-C水平无关。很多研究表明，有超过一半的受试者LDL-C水平不高，但所有LDL-C水平组的患者均可获益。还有研究证实，在高血压组血脂水平中等的高危人群中，阿托伐他汀治疗组临床事件显著减少，这种获益可能源于他汀类药物降脂以外的效应；在该一级预防队列中，

7、试验组与对照组相比可减少CRP中位数水平达16.9%，其基线LDL-C水平与CRP水平无关，再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效应；在LDL-C中位数<125毫克/分升的患者，治疗16周后与安慰剂组相比,阿托伐他汀显著降低CRP达34%；经过5年治疗后,普伐他汀组CRP中位数水平比安慰剂组低21.6%，这种改变与LDL-C降低水平无关。还有一项一级预防研究表明，他汀类药物可以有效预防高CRP人群的急性冠脉事件，无论患者的LDL-C水平、总胆固醇/HDL-C比值如何。另一项研究表明，他汀类药物带来的临床益处部分源于降

8、低LDL-C，而其具有抗炎作用的机制，似乎决定了他汀类药物降低临床主要终点所带来的益处，但对此尚需要进一步研究证实。他汀类药物抗炎机制的基础研究很多。这些研究进一步说明，在体外实验中，他汀类药物的抗炎作用不依赖于降脂途径而存在。在对高胆固醇鼠模型的研究中，氟伐他汀明显降低白细胞-内皮细胞粘附（LECA）对血小板激活因子和白三烯B4的反应，此作用独立于降脂作用之外。辛伐他汀