权重配方模型的非线性混合效应分析.pdf

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1、·１１２１·中国临床药理学与治疗学◇定量药理学◇中国药理学会主办ＣＮ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ１００９－２５０１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ２０１１Ｏｃｔ；１６（１０）：１１２１－１１２５权重配方模型的非线性混合效应分析：一个药物相互作用研究实例黄继汉１，张密１，王民２，郑青山１１上海中医药大学药物临床研究中心，上海２０１２０３；２山西皮尔复临床医药研究所，太原０３０００６，山西摘要目的：基于权重配方模型，采用非线性混合中图分类号：Ｒ９６９效应分析（ＮＯＮＭＥＭ），对尿囊素、甲硝唑及地塞文献标识码：Ａ米松联合抗炎作用

2、的组方合理性进行定量评价，文章编号：１００９－２５０１（２０１１）１０－１１２１－０５结果与原算法比较。方法：实验数据为昆明种小鼠组织纤溶酶原激活物（ｔ－ＰＡ）样品于４０５ｎｍ处药物相互作用定量分析有多种方法，以往由的吸光度值，以权重配方模型为基本模型，组方间于计算手段受限，相互作用性质判断具有经验性。相互作用为固定效应，并考虑随机效应，通过［１］例如合并指数法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ）以Ｑ＞１ＮＯＮＭＥＭ法建立最终模型，定量评价尿囊素、甲为拮抗，Ｑ＜１为协同，没有统计学的概率判断，不硝唑和地塞米松的联合抗炎作用及其交互

3、作用。够严谨。本研究以权重配方模型［２－３］为基本模结果：基于整体效应的权重配方模型建立成功（Ｐ型，应用非线性混合效应分析方法（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ＜０．００１），Ｘ［４－７］１Ｘ２（Ｘ１尿囊素，Ｘ２地塞米松）作为ｍｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌ，ＮＯＮＭＥＭ），将相互作固定效应加入模型，最终模型中甲硝唑对整体药用项作为固定效应引入，同时考虑整体实验中的效作用不明显，尿囊素与地塞米松存在较强协同个体间变异及个体内变异，与文献２中原算法比作用，都是主要起效组分，最优剂量配比尿囊素∶较，建立更为严谨的计算方法。甲硝唑∶地塞米松＝４００∶

4、１３１∶８．０（ｍｇ／ｋｇ，ｉ．１资料与方法ｐ．）。结论：采用ＮＯＮＭＥＭ法，可全面考虑各组分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效１．１模型构建方法应，使权重配方模型更加严谨，与原算法比较，提１．１．１基础模型式１为权重配方法基本模型，供的信息量更大。Ｅ０为基线效应，本实验中无此效应；Ｅｍａｘ为最大关键词权重配方法；药物相互作用；非线性混合效应值；Ｘｉ（ｉ＝１～ｎ）为药物剂量，ｂｉ为其权重指效应；组方优化数。为使不同组分的ｂｉ具有可比性，本法要求对原始剂量进行标准化，即将各组分不同配伍组剂量除以该组分的平均剂量。２０１１－０７－

5、０６收稿２０１１－０９－０７修回ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋……＋ｂｎＸｎ国家科技支撑计划项目（２００８ＢＡＩ５１Ｂ０３）；上海市教委重点学科Ｅｅｘｐ＝Ｅ０＋Ｅｍａｘ（１）１＋ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋……＋ｂｎＸｎ项目（Ｊ５０３０３）；上海市高校Ｅ研究院项目（Ｅ０３００８）黄继汉，男，博士，研究方向：临床药理学和定量药理学。１．１．２固定效应模型药物之间的相互作用作Ｔｅｌ：０２１－５１３２２４２０Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｈｈｕａｎｇｊｈ＠１６３．ｃｏｍ为固定效应加入模型，即将交互项引入基本模型，郑青山，通信作者，男，教授，博导，研究方向：定量药理学和

6、生物鉴于多组分相互作用较为复杂且专业上解释困统计学。Ｔｅｌ：０２１－５１３２３００６Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇ．ｚｑｓ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ难，本法仅考虑两两之间交互效应：·１１２２·ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２０１１Ｏｃｔ；１６（１０）θ＝Ｅｉｎｔ（Ｅ１２，Ｅ１３，Ｅ２３）（２）ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋ｂ３Ｘ３＋θＥｐｒｅｄ＝Ｅｍａｘ＋Ｅｒａｎｄ（４）１＋ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋ｂ３Ｘ３＋θθ为交互效应（如Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ２３）分别由首先对模型进行信度检验确定模型是否具统Ｘ１Ｘ２、Ｘ１Ｘ３、Ｘ２Ｘ３产生，通过ＮＯＮＭＥＭ

7、方法计学意义（Ｐ＜０．０５），再根据权重残差（ｗｅｉｇｈｔｅｄ寻找交互效应。要求在基本模型中每增加一交互项，其目标函数值（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｖａｌｕｅ，ｒｅｓｉｄｕａｌ，ＷＲＥＳ）和实测值与预测值散点相关图观测模型的拟合优劣。ＷＲＥＳ呈均数为０、方差ＯＦＶ）下降至少达到预先选定标准（Ｐ＝０．０５，为１的标准分布，一般在±４之间波动，超过此限△ＯＦＶ＝３．８４），否则不予纳入，此外还需综合考为异常值。实测值与预测值散点相关图，表示模虑方程专业可行性。型的精密度，标准单位线是斜率为１的。截距为交互项加入后即可考察两组分

8、间相互作用性质，假如组分Ａ与组分Ｂ交互项作为固定效应加０的回归线，趋势线与单位线方向一致且接近提入模型，当药效数值越大作用越强时：（１）ｂ１＞０，示模型拟合较好。１．３实验数据试验复方和药品为山西皮尔复ｂ２＞０，ｂ１２＞０，则Ａ与Ｂ属协同性作用；（