基于非线性混合效应分析方法的多元回归模型研究实例

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1、探索性中医药综合实验课程论文（中医学七年制专业）论文题目基于非线性混合效应分析方法的多元回归模型研究实例小组成员吴华江、杜文婷、费可、赵斯静、刘兆宜、周驰指导老师郑青山2010年7月4日8基于非线性混合效应分析方法的多元回归模型研究实例摘要目的通过建立非线性多元回归模型，对多组分均匀设计并对其作用进行定量分析，以获取最佳组方。方法基于多元回归模型，应用非线性混合效应分析方法[1-4]，将相互作用项作为固定效应引入模型，同时考虑整体实验中的个体间变异及个体内变异，对复方药物间的相互作用作全面考察。结合文献数据[2]，建立起基于虫草多糖、丹酚酸-B、苦杏仁苷、绞股蓝总皂苷四种中药组分按不同

2、比例联用时，治疗二甲基亚硝胺（dimethylnitrosamine,，DMN）纤维化模型大鼠肝组织中肝羟脯氨酸（hydroxyproline，HYP）含量数据的多元回归模型，并利用复方效应预测模型结合专业知识寻找出最佳配伍及其剂量配比。结果①基础模型与复方预测效应模型均具有统计学意义（P<0.05），按交互项筛选标准结合专业知识，添加X1X4作为交互项，OFV下降12.745，模型改善。②基础模型与复方预测效应模型的拟合基线值E0均为491.5μg/g，与专业相符。根据基础模型，复方配伍中，X3为主药（P<0.05）；其次是X1、X2、X4（P>0.05），量效关系不明显。根据最终模

3、型，X2量效关系仍不明显（P>0.05），X1X4呈较强的拮抗作用。③最终模型提示在实验涉及剂量范围内效应最小值为290.2874，即在最适剂量配比，本组方可使HYP从547.9704μg/g下降至290.2874μg/g，理论上最优组方为：虫草多糖160mg、丹酚酸B盐32mg、苦杏仁甙160mg、绞股蓝总皂甙50mg。结论多元回归模型在中药有效组分或成分群配伍的研究是可行的；均匀设计在中药有效组分或成分配伍研究中有重要应用价值；中药复方有效组分或成分配伍，有其内在的变化规律，不能简单相加。关键词混合效应，多元回归，中药配伍，相互作用，最佳组方中医药学中多运用中药方剂配伍来治疗疾病，

4、其久盛不衰疗效显著的原因在于利用了组分间的相互作用。近年来对药物相互作用的研究不断，发展十分迅速，本实验采用建立相互作用动力学多元回归模型[1]的方法，对用复方中药“扶正化瘀胶囊”4种有效组分均匀设计法抗肝纤维化研究[2]的数据结果进行定量分析，以期获取最佳组方的方法研究探索。1、方法1.1实验设计由于基础模型为多元回归模型，实验设计主要采用均匀设计[2]。该次实验剂量分配采用U9(95)均匀设计表。1.2基本模型Eexp=E0+E1+E2+E3+E4（式1）Ei=bi×Xi（式2）复方期望药效Eexp求算式中，i=1-4，E0代表基线效应，E1–E4分别代表各组分剂量（X1–X4）在

5、复方中的期望贡献值；bi为权重指数（weighedindexofimportance,WII)，可区分各组分在复方中的重要程度。81.3固定效应模型本模型又称组分相互作用模型，固定效应实为相互作用（Eint）：q=Eint={E12,E13,E14,E23,E24,E34}（式3）Eij=bijXiXj（式4）Eint为只考虑两两间的交互效应，由X1X2、X1X3、X1X4等所产生，通过分析该组分的系数值确定其相互作用性质。可用非线性混合效应模型(nonlinearmixedeffectmodel,NONMEM)去寻找交互效应。即在基本模型中每增加一个交互项，其目标函数值（object

6、ivefunctionvalue,OFV）至少达到预先选定标准（至少P<0.05），否则不予纳入，此外还需综合考虑方程专业可行性。如有其它影响因素，也可纳入分析。1.4随机效应模型药物相互作用中的随机效应(Erand)，可表达如下：Erand=h+e（式5）h为模型的随机效应，服从N(0,w2)分布，反映个体间变异；e为模型残差，服从N(0,s2)，反映个体内变异[1]。1.5复方预测效应模型又称最终模型，复方预测药效Epred可用下式表达：Epred=Eexp+Eint+Erand（式6）根据最终模型，在各组分最大允许剂量范围内求其极值，确定其最适组方，以获得理论最大药效（Emax）

7、。基于最终模型，依次选取Xi变化剂量，其它组分固定为最优剂量，获得一组量效关系变化直线，从而反映各组分的相对量效关系，或称表观量效关系（apparentdose-responserelationship）。基于最终模型，选取交互项的剂量与理论效应作图，通过剂量药效曲面预测不同剂量下药效变化情况。1.6模型评价方法权重残差（weightedresidual,WRES）呈均数为0、方差为1的标准分布，一般在±4之间波动，超过此限为异常值。WRES主