可皮下注射2-甲氧雌二醇植入剂的研究.pdf

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTheStudyonImplantContaining2-MethoxyestradiolforSubcutaneousInjectionByQianMeiSupervisor：Prof．ZhenzhongZhangProf．XinhongGuoPharmaceuticalAnalysisSchoolofPharmaceuticalScienceApril2011原创性声明删『IffI㈣ⅢⅢ川帅川I

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3、本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入

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5、半衰期短，体内分布广泛和生物利用度低等缺点，临床试验结果不满意，因此急需开发新制剂以满足临床需要。有些研究者将2．ME制成脂质体、纳米混悬剂、亚微乳等静注剂型，纳米晶体、胶囊等口服剂型，但这些均为短效系统给药剂型，难以避免药物的全身分布和较高的给药剂量，本文欲探索2-ME局部给药治疗乳腺癌和前列腺癌的可行性。尽管已有研究者将2-ME开发为可注射的直径为0．8mm的圆柱形PLGA植入剂，但仅限于体外研究，且注射时需要使用特殊的针头，而其体内释药特征、生物相容性及药效学研究未见报道。为了提高患者的顺应性，本文将2-ME制备成高效缓释低毒的可

6、局部皮下注射微球植入剂和水凝胶植入剂两种剂型，分别对两者的体内外释放特性，抗癌效果和生物相容性进行了较为系统的研究，探索局部给药治疗皮下肿瘤的可行性和有效性，为该药有效的临床应用提供参考。目前，尚未见该方面的报道。采用改良的乳化．溶剂萃取法制各2-ME微球，通过单因素考察，以微球的外观、粒径、包封率、体外释放行为筛选出2-MEPLGA微球的最优处方。结果表明所制得微球外观圆整，表面有少许孔洞，DSC分析显示2-ME被包封在微球的内部，微球粒径(55．44+12．21)肛m，跨距0．43，包封率(68．81±3．11)％，载药量(8．36

7、±O．38)％，在体外可持续恒定释放长达60天。用物理混合法制备2-ME水凝胶，通过对不同浓度不同型号的水凝胶材料PLGA．PEG．PLGA三嵌段聚合物的溶胶．凝胶转变温度测定，选择适合体内外研究使用的浓度为20％(w／v)的PLGA(75／25)．PEGl000．PLGA(75／25)作为载体，考察其释药行为，结果显示在体外2-ME也可持续释放达40天；通过对两种植入剂的体外释放模型拟合，说明两者的释放均为药物扩散和聚合物材料溶蚀两种机制共同作用的结果，且2-ME微球释放速率较为恒定，而2-ME水凝胶在释放初始阶段速率较慢，聚合物材料

8、崩塌后药物迅速释放。摘要为了阐明2-ME植入剂的体内释放过程，在小鼠皮下注射两种2-ME植入剂，给药后不同时间点对注射部位皮下残留药量进行测定。结果表明，两种植入剂释放可达46天以上，释放较平稳。将二者体内释放药量与体外释放过程进行线性拟合，结果显示体内外释放均具有较好的相关性。两种植入剂给药后，血浆中始终检测不到药物，即使剂量增加6倍，组织分布结果仅显示较少的2-ME进入全身。同时密切观察给药期间小鼠和大鼠的体重及活动状态，并测定血液中白细胞数目，考察2-ME植入剂对其血液的毒性；对大鼠皮下注射含药植入剂28天后的皮肤及皮下肌肉进行组

9、织学检查，考察植入剂的生物相容性。结果表明，植入剂注射后，动物体重持续增加，精神状态良好，无明显的不良反应，在局部注射部位未出现异常变化，小鼠血液中自细胞数目减少，但处于正常范围之内；组织学检查结果也显示植