非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第４期，３５６～３５９ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．４，３５６～３５９·制药技术·非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成１１１２２倡吴朝刚，周雄飞，庄程翰，沈杭州，张兴贤（１．浙江普洛家园药业有限公司，浙江东阳３２２１１８；２．浙江工业大学药学院，浙江杭州３１００３２）摘要：以１-苯基-２-氯-１-酮为原料，经缩酮保护、重排、水解、酯化及氯甲基化等反应制得关键中间体２-（４-氯甲基苯基）丙酸甲酯（7）；7与２-乙氧羰基环戊

2、酮缩合后，再经脱羧及成盐反应合成了洛索洛芬钠，总收率３６％，其结１构经ＨＮＭＲ和ＭＳ（ＥＳＩ）确证。关键词：１-苯基-２-氯-１-酮；氯甲基化反应；非甾体抗炎药；洛索洛芬钠；药物合成中图分类号：Ｏ６２１．３；Ｒ９１４．５文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１７．０４．１６２４６SynthesisofNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugLoxoprofenSodium１１１ＷＵＣｈａｏ-ｇａｎｇ，ＺＨＯＵＸｉｏｎｇ-ｆｅｉ，

3、ＺＨＵＡＮＧＣｈｅｎｇ-ｈａｎ，２２倡ＳＨＥＮＨａｎｇ-ｚｈｏｕ，ＺＨＡＮＧＸｉｎｇ-ｘｉａｎ（１．ＺｈｅｊｉａｎｇＡｐｅｌｏａｊｉａｙｕａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｄｏｎｇｙａｎｇ３２２１１８，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００３２，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｔｈｅｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ，ｍｅｔｈｙｌ２-（４-ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）ｐｒｏｐｉｏｎａｔ

4、ｅ（7），ｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｆｉｖｅｓｔｅｐｓｏｆｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ，ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ，ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｕｓｉｎｇ１-ｐｈｅ-ｎｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-１-ｏｎｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ．Ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎｓｏｄｉｕｍｗｉｔｈｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ３６％ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ7ｂｙｐｈａｓｅ-ｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｚｅｄａｌｋｙｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｅｔｈｙｌ２-ｏｘ

5、ｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ，ａｎｄｔｈｅｎｄｅｃａｒ-１ｂｏｘｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲａｎｄＭＳ（ＥＳＩ）．Keywords：１-ｐｈｅｎｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-１-ｏｎｅ；ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ；ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ-ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇ；ｌｏｘｏ-ｐｒｏｆｅｎｓｏｄｉｕｍ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ洛索洛芬钠（1），化学名为２-［４-（２-氧代环的金属盐催化剂

6、和环境污染大等缺点，工业化生戊基甲基）苯基］丙酸钠二水合物，由日本三共公产具有一定局限性。［３，８］司研发，于１９８６年首次在日本上市，临床用于类本文参考文献方法，设计了一种1的８步风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的合成法。以２-氯代苯丙酮（2）为起始原料，经新抗炎镇痛、手术、外伤及拔牙后的镇痛消炎和急性戊二醇保护、酸催化重排、碱性水解制得２-苯基［１］上呼吸道炎症的解热镇痛等。丙酸（5）；5经甲酯化反应制得２-苯基丙酸甲酯［２－７］1的合成方法较多，基本上需要经溴化（6）；6经氯甲基化反应制

7、得关键中间体２-（４-氯反应制备２-（４-溴甲基）苯基丙酸甲酯来完成，存甲基）苯基丙酸甲酯（7）；7在碱性条件下与２-乙在反应操作繁琐、收率低、成本较高，需使用大量氧羰基环戊酮缩合后，在酸性条件下水解脱羧得收稿日期：２０１６-０９-２６；修订日期：２０１７-０２-２０作者简介：吴朝刚（１９７６－），男，苗族，贵州湄潭人，学士，主要从事药物合成的研究。Ｔｅｌ．０５７９-８６５５８２５８，Ｅ-ｍａｉｌ：ｃｈａｏｇａｎｇｗｕ＠ａｐｅｌｏａ．ｃｏｍ通信联系人：张兴贤，教授，Ｔｅｌ．０５７１-８８３２０９１３，Ｅ

8、-ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｘｘ＠ｚｊｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ第４期吴朝刚等：非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成—３５７—Scheme1洛索洛芬酸（9）；9经成盐反应合成1，总收率０畅５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１畅２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１畅３７１３６％，其结构经ＨＮＭＲ和ＭＳ（ＥＳＩ）确证。（ｄ，J＝６畅９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３畅４０～３畅４３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），３畅９９（ｑ，J＝６畅７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣｌ），７畅２８～1实验部分７畅３０（ｍ，１Ｈ，