洛索洛芬钠巴布剂的制备及质量评价

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1、重庆医科大学硕士学位论文洛索洛芬钠巴布剂的制备及质量评价姓名：罗静申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：黄华；张涛201205重庆医科大学硕士研究生学位论文洛索洛芬钠巴布剂的制备及质量评价摘要背景洛索洛芬钠(LoxoprofenSodium)是苯丙酸类非甾体抗炎药，属环氧化酶(COX)抑制剂，与环氧化酶结合，阻断花生四烯酸转化为前列腺素(PG)，发挥镇痛、消炎作用。临床上用于骨性关节炎、肌肉疼痛以及创伤引起的肿胀、疼痛等骨骼肌肉疾病。目前国内主要有普通片剂、普通胶囊等口服制剂，无经皮给药制剂。口服给药，其代谢产物可引发胃肠道不良反应，

2、长期使用容易产生胃肠道副作用。经皮给药制剂可避免对胃肠道的刺激，提高药物的生物利用度，结合药物的理化性质，考虑将其制成经皮给药剂型。目的巴布剂具有载药量大、保湿性好、起效快、使用方便、安全性高等优点，有利于药物的透皮吸收，提高患者的顺应性。因此，为更好的开发其临床应用，本文开展了洛索洛芬钠巴布剂药学研究。方法1．考察了洛索洛芬及其钠盐的理化性质。2．采用高分子聚合物材料为主要基质材料，以压延涂布法为制备工艺，以经皮累积渗透量和体外释放度为主要评价指标，以粘着力和感官为参考指标进行筛选，并采用正交设计法优化巴布剂的处方。重庆医科大学硕士研

3、究生学位论文3．建立体外透皮实验和体外释放实验方法及HPLC法测定方法。4．参照《中华人民共和国药典》2010年版制剂质量通则要求，开展了巴布剂的性状、pH值、含量测定等初步质量研究及稳定性研究和安全性评价。5．采用HPLC法．MS／MS分析血药浓度，开展家兔体内洛索洛芬钠巴布剂初步药动学研究。结果1．洛索洛芬及其钠盐在pH7．4PBS缓冲液中溶解度最大；洛索洛芬油水分配系数为15．9272，logP值为1．2021；说明洛索洛芬具有较强的亲水性，提示可能需要采取适当促渗透方式提高药物经皮吸收。2．正交设计确定了巴布剂的制备处方和工艺，

4、即最优基质处方NP700：6．59、PVPK90：19、CMC-Na：39、甘油：409、甘羟铝：0．079、酒石酸：O．79、O．5％月桂氮卓酮、10％1，2一丙二醇。采用压延涂布法为制备工艺。3．体外透皮实验，以HPLC法测定洛索洛芬钠含量，以峰面积对浓度作线性回归，得到洛索洛芬钠标准曲线方程为：A=87．604×C．49．182，R=O．9995，线性范围为8肛g／m1～120熠／ml，洛索洛芬钠平均回收率在99％～101％之间，日内、日间精密度均小于1％。4．体外释放度实验，以HPLC法测定洛索洛芬钠累积释放量，以峰面积对浓度作

5、线性回归，得到洛索洛芬钠标准曲线方程为：A=85．743×C+1．1615，N=6，R=0．9997，线性范围为1．5}Lg／ml～10．5}Lg／ml，洛索洛芬钠平均回收率在99％～10l％之间，日内、日间精密度均小于2％。4重庆医科大学硕士研究生学位论文5．HPLC法测定洛索洛芬钠巴布剂含量，以峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归，得标准曲线：A=88．988C．7．97，R=O．9999，线性范围为20pg／m1～80“咖1，洛索洛芬钠平均回收率在98％～102％之间，日内、日间精密度均小于1％。6．HPLC—MS／MS法分析血药

6、浓度，以峰面积比值Ai／As对药物浓度Ci作线性回归，得回归方程：Ai／As=O．2528Ci．O．0329，r=O．9994，线性范围为10ng／lnl～400ng／ml。洛索洛芬钠平均回收率在65．97％～77．80％之间，日内、目间精密度均小于15％。给药剂量为109的洛索洛芬钠巴布剂的AUCo一96为1135．96±63．54ng恤l木h，MI盯(o．t)为12．46±1．23h，Cm。x为95．61±9．89n∥ml，tl／2z为10．00±1．09，Tm。x分别为1．70±O．27h。7．安全性评价表明，洛索洛芬钠巴布剂无刺

7、激性和过敏性反应，提示洛索洛芬钠巴布剂具有较高的安全性。8．初步稳定性研究表明，巴布剂外观、pH、含量和经皮渗透量、体外释放度以及有关物质测定，均符合要求。结论本文通过对洛索洛芬钠理化性质研究，以洛索洛芬钠为水溶性模型药物，制备洛索洛芬钠巴布剂。以水溶性高分子材料聚丙烯酸钠NP700为骨架，聚维酮K90、羧甲纤维素钠为增黏剂，明胶为成膜剂，制备洛索洛芬钠巴布剂，并采用正交设计优化处方。所得制品在体外2h释放基本完全。经巴马香猪离体皮肤试验表明，其透皮行为符合零级动力学方程。处方中采用复气重庆医科大学硕士研究生学位论文合渗透促进剂的巴布剂

8、累积透过量，显著高于不含渗透促进剂的空白组和含单一渗透促进剂的巴布剂组。初步稳定性考察结果表明，制品在30℃、相对湿度60％环境放置6个月，粘附性、含量、体外释放度、透皮性能等无显著改变。体内药动学研究表明