唑来膦酸合成方法的研究进展.pdf

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1、2010年第18卷合成化学V01．182010第6期，660—663ChineseJournalofSyntheticChemistryNo．6，660-663·综合评述·唑来膦酸合成方法的研究进展杨清翠1，一，孙晓红1，刘源发‘，马海霞1(1．西北大学化工学院化学研究所，陕西西安710069；2．西安建筑科技大学理学院，陕西西安710055)摘要：综述了唑来膦酸(1)合成方法的研究进展。重点介绍了以眯唑为原料合成I的工艺条件，讨论了不同工艺条件的优缺点。结果显示，通过优选相转移催化剂和溶剂能高收率地合成1。参

2、考文献30篇。关键词：唑来膦酸；咪唑；合成方法；催化剂；综述中图分类号：0626：TQ252．3文献标识码：A文章编鲁：1005．1511(2010)06-0660-04ResearchProgressontheSyntheticMethodsofZoledronicAcidYANGQing．cuil”，SUNXiao．hon91，LIUYuan．fal，MAHai-xial(1．CollegeofChemicalEngineering，ChemicalResearchInstitute，NorthwestUn

3、iversity，Xi’蚰710069，China；2．SchoolofScience，Xi’anUniversityofArchitectumandTechnology，Xi’蛐710055，China)Abstract：ResearchprogressOilthesyntheticmethodsofzoledronicacid(1)wasreviewedwith30references．Thetechnologyconditionsofsynthesisof1fromimidazoleweremainlyi

4、ntroduced．Ad—vantagesanddisadvantagesofdifferenttechnologicalconditionswerediscussed．Theresultsshowedthat1inhighyieldwassynthesizedbyselectivepreferenceofthephasetransfercatalystandsolvent．Keywords：zolcdronicacid；imidazole；syntheticalmethod；catalyst；review唑来

5、膦酸{1，化学名[1一羟基-2一(1日一咪唑．1一基)亚乙基]二膦酸一水合物}是瑞士诺华公司研发的异环型第三代双膦酸盐治疗高钙血症的药物，于2000年10月在加拿大首次上市。其抗骨吸收强度是第一代双膦酸盐化合物依替膦酸钠的2万倍⋯，可有效治疗骨质疏松症、变形性骨病以及恶性肿瘤引起的高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移等相关骨并发症，具有剂量小、疗效好、给药时间短和耐受性好等优点，是唯一证实对多种原发性恶性肿瘤具有广泛临床疗效的药物，同时也是目前同类药物中作用最强的双膦酸盐类药物之一‘2“1。本文综述了1的合成

6、方法研究进展。并重点介绍和比较了以咪唑为原料合成1的不同工艺条件的优缺点。文献‘¨131方法以2．(1日．咪唑一1一基)乙酸盐酸盐(2)与磷酸／三氯化磷或亚磷酸／三氯化磷反应后水解制得1。根据制备关键中间体2的起始原料不同，可将1的合成方法归纳为四类。1以氨基乙缩醛为原料Alexander等[141以氨基乙缩醛为原料制得咪唑乙酸(3，总收率42％；再通入氯化氢气体制得2；2与三氯化磷和磷酸反应后再经过水解制得1(Scheme1)。此方法原料来源困难，经多步反应得3，收率42％。步骤比较繁琐，1收率低，生产成本太

7、高，没有工业化生产价值。收稿日期：2010·10-29基金项目：国家自然科学基金资助项目(21073141)作者简介：杨清翠(1974一)。女。汉族，陕西渭南人，在读博士．讲师，主要从事有机合成的研究。E—mail：yq∞rs@126．com通讯联系人：孙晓红，研究员，博士生导师。E—mail：xhsun888@sohu．tom第6期杨清翠等：唑来膦酸合成方法的研究进展2以乙酰咪唑为原料Kamijo掣151以乙酰咪唑为原料合成2(Scheme2)。此方法与Scheme1相比，虽步骤有所简化，但2的收率仅为16．

8、5％，而且乙酰咪唑价格昂贵，无工业化生产价值。3以咪唑-1-三甲基硅烷为原料Birkofer等‘161以1．(三甲基硅烷)咪唑为起始原料合成2(Scheme3)，其中3的收率63％。相对Scheme1和Scheme2收率有所提高，但因原料l一(三甲基硅烷)咪唑和氯乙酸三甲硅烷酯成本较高难以实现1的工业化生产。4以咪唑为原料以咪唑(4)为原料，与卤代乙酸酯或卤代乙睛反应合成2；2再与三氯