N7-鸟嘌呤烷化物的合成及其在DNA损伤检测中的应用.pdf

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1、2012年第20卷第5期，623—626合成化学Chi淝seJo啪al0fSyllth甜cChemi8缸yV01．20，2012No．5。623—626·研究简报·Ⅳ7．鸟嘌呤烷化物的合成及其在DNA损伤检测中的应用张然，许洁，赵丽娇，钟儒刚(北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京100124)摘要：以2’一脱氧鸟苷为原料，经亲电取代反应，合成了五个Ⅳ一位鸟嘌呤烷化物——妒-(2-羟乙基)鸟嘌呤、Ⅳ7一(2一氯乙基)鸟嘌呤、Ⅳ7一(2．溴乙基)鸟嘌呤、妒一乙基鸟嘌呤和矽一烯丙基鸟嘌呤，其结构经uV，1HNMR，IR和MS确证。以Ⅳ7-(2一羟乙基)鸟嘌呤和Ⅳ7-(2-氯乙基)鸟

2、嘌呤为标准品，采用HP比一MS对l，3-双(2一氯乙基)-1·亚硝基脲(卡莫司汀)导致DNA烷化损伤产物进行了分析。关键词：鸟嘌呤烷化物；合成；DNA烷化损伤；中图分类号：0626文献标识码：A文章编号：1005-1511(2012)05娟23埘SynthesisofⅣ7-alkylatedG胁ninesaIldTheirAppH船戗。璐inU舱Detection0fDNAD锄ageZHANGfkm，XUJie，ZHAOU．Jia0，ZHONGR-u—g强g(Coue萨ofI旋Scien∞andBi∞ngiII∞riIlg，BeijiIlgU试ve墙毋0f1khllolo科，Be

3、ijing100124，Chirm)Abs呐ct：FiveⅣ7．au【ylatedgu舡liIles[Ⅳ7．(2-hydID呵etllyI)gll锄ine，妒．(2一chloroedIyl)伊舭lille，Ⅳ7-(2-b嗍etllyl)gu粕iIle，Ⅳ7一edlylgtlalline眦dⅣ7一auygllaIline]were帅tllesizedbyelec廿ophoIlicsubstitutionfD0m27一deo珂gll舳osine．．11lestmctureswereco血珊edbyUV，1HNMR，IRandMS．UsingⅣ7一(2_hydroxyetllyl)gu

4、肌ineaIldⅣ7一(2一chl啪etllyl)gu锄jIle鼬tllestandards，ⅡleDNAd锄a-gesinducedby1，3_bis一(2-chhDethyl)一l—ni昀∞u瑚wereaIlalyzedbyHPLC-MS．KeyWor凼：群7-出ylatedgualline；syIIdlesi8；DNA8lkyl娟ngd岫age碱基修饰是DNA损伤的一种重要形式。外源化学致癌物或者药物进入生物体内后，与细胞内的DNA发生作用生成各种不同结构的碱基修饰产物，造成DNA分子结构和稳定性的变化，进而可能导致DNA断链、交联、碱基错误配对等损伤LlJ。碱基的烷化修饰

5、是DNA在亲电试剂作用下生成的一种常见损伤产物，一些致癌物(如丁烯醛、亚硝胺)就是通过导致DNA碱基的烷化修饰而诱发癌症的悼“】。碱基烷化产物一般都形成于碱基的亲核部位，其中鸟嘌呤的妒-位是亲核位点中最活泼的。Ⅳ7．鸟嘌呤烷化物是致癌或者抗癌过程中的重要分子标记物【5’6】，其在动物体内的生成机理、分析检测方法和体外制备方法是化学、药学和毒理学领域的热点问题。比如，亚硝胺是一类重要的致癌物质，研究表明其在细胞色素P450作用下代谢活化生成俚-羟基亚硝胺，然后经分解生成活泼亲电试剂烷基重氮盐离子，进而导致鸟嘌呤的烷化损伤口．8】。一些药物也能够收稿日期：2012J03猫基金项目：国

6、家自然科学基金资助项目(2090r7002)；北京市自然科学基金资助项目(8113031)；北京市科技新星资助项目(2009即8)作者简介：张然(1987一)，女。汉族，北京人，硕士研究生，主要从事有机合成与分析的研究。通信联系人：赵丽娇，铡教授，’rd．010J67391667，E·mail：出aoliji∞@b社．edu．饥一624一合成化学V01．20．2012HORx(2a_2e)OH1C锄p2aIt)【』∑C锄p3aRH0＼夕反应时间／h1反应温度／℃37产率／％74HOH2b2c2dOclV枷。BV川。少_NMe23b3c3dcl＼／-B＼／-／-7248640377

7、17059SdI咖el导致DNA碱基的烷化修饰，比如临床上用于治疗淋巴瘤的氮芥和用于治疗脑瘤的亚硝基脲，均能够导致鸟嘌呤烷化进而引起DNA交联【9】。Os-bome等n0】研究表明，Ⅳ，Ⅳ-2-氯乙基甲胺可诱导大马哈鱼睾丸DNA生成两种Ⅳ7-鸟嘌呤烷化物和以其为中间体的两种交联物。B0deⅡ[11“31报道氯乙基亚硝基脲和DNA反应能生成13种DNA损伤产物，其中包括碱基烷化修饰物Ⅳ7-(2．羟乙基)鸟嘌呤(3a)和Ⅳ7-(2一氯乙基)鸟嘌呤(3b)，并且3a和3b的含量明显高于