肿瘤基因及其调控机制.ppt

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1、肿瘤基因及其调控机制第一节癌基因一、癌基因的基本概念逆转录病毒的研究对于阐明人类癌症的发生机理具有重要意义。逆转录病毒的基因组中除了病毒本身复制所必需的基因，如编码病毒核心蛋白（gag）、外壳糖蛋白（env）及逆转录酶（pol）等的基因外，还包括一个能引起细胞恶性转化的基因。这种基因就是现在为人们所熟知的癌基因（oncogene，onc）。由于最初是在病毒中发现的，所以称之为病毒癌基因（v-onc）。后来发现，在许多动物的正常细胞中都存在着与v-onc相对应的DNA序列，称之为原癌基因（proto－oncogene）或细胞癌基因（c-o

2、nc)现有资料表明：①细胞癌基因与病毒癌基因基本上是同源的，但用DNA测序技术可查明，在二者之间可以有一个或几个碱基对的差别。所以现在认为，细胞癌基因是病毒癌基因的前体，而病毒癌基因则是细胞癌基因的转导翻版；②细胞癌基因在长期进化过程中极为保守，在无脊椎动物（如果蝇）的基因组中就可以找到与哺乳动物细胞癌基因基本上同源的序列。所以实际上在正常情况下，细胞癌基因不仅对机体无害，而且可能在发育过程中，以至于对生命的维持起着重大的作用：③细胞癌基因在正常细胞中可以有低水平的表达，而在癌组织中与其相对应的活化癌基因的表达水平却比它高的多。二、癌基

3、因的分类较早期的分类是根据癌基因的产物在细胞内的定位，将其区分为胞质癌基因和核癌基因两大类。随着癌基因数量的增加，这一分类显得不够完善。近年来，人们趋向于用癌基因蛋白的结构与功能及其在细胞内的定位来进行分类。按照这一原则癌基因可分为五大类：①生长因子类②酪氨酸激酶类③丝氨酸／苏氨酸激酶类④GTP结合蛋白（G蛋白）类⑤核结合蛋白类Demezuk（1991）对癌基因作了全面的综述，列出了87种癌基因，并进行了分类。鉴于近年来又有一些新的癌基因和抑癌基因出现，对此作了一些增补。现以其资料为基础，对五举癌基因分别介绍如下：1.生长因子类：属于这

4、异类的有sis,int-2等五个癌基因。特点是其产物与某些生长因子极为相似：例如，猴肉瘤病毒v-sis癌基因的蛋白产物p28与血小板生长因子（PDGF）β链几乎完全相同。因此sis蛋白可模拟PDGF同其受体结合，刺激细胞过度增殖。受病毒感染的细胞可向周围分泌生长因子，后者又反过来向分泌它的细胞连续发放增殖信号，最终导致细胞癌变。这种癌变过程中的独特现象称为“自分泌”（autocrine)。小鼠乳腺瘤病毒（MMLV）的int-2癌基因产物gp27-34类似于成纤维细胞生长因子（FGF），其过度表达可诱发小鼠乳腺新月形癌。2.酪氨酸激酶类：

5、属于这一类的癌基因较多，现在较明确的有21种。根据其功能的差别，还可分成两个亚类：①细胞表面生长因子受体②膜结合的酪氨酸激酶①细胞表面生长因子受体：包括erbB-l，erbB-2/HER/neu等7个癌基因。禽成红细胞瘤（AEV）病毒癌基因erbB-l的蛋白产物pl70与上皮细胞生长因子受体（EGFR）的氨基酸序列高度同源。因此，它可模拟EGFR进行工作。即使在没有外源性刺激时，也能不断地使胞内靶蛋白发生酪氨酸激酶反应，从而连续地向细胞核发放增殖信号，导致细胞过度增殖。ErbB-2的蛋白产物pl85也与EGFR类似。猫肉瘤病毒癌基因fi

6、ms的蛋白产物gp105～165则与集落刺激因子（CSF-l）受体相似。②膜结合的酪氨酸激酶：包括src-l，abl等14个癌基因。Rous肉瘤病毒（RSV）癌基因src-l的蛋白产物pp60是第一个被人们分离，并研究得最多的癌蛋白，分子量为60kD，长526个氨基酸残基，分布在质膜内侧。pp60是专一地使蛋白质分于中的酪氨酸残基发生磷酸化的蛋白激酶，称为酪氨酸专一性蛋白激酶（用P-tyr表示）。在正常细胞中，P-tyr仅占总蛋白磷酸化的1／3000（其余由丝氨酸专一性蛋白激酶磷酸化，占90％，还有10％由苏氨酸专一性蛋白激酶磷酸化），

7、而在被RSV转化的细胞中，P-tyr升高了10倍。本亚类中其他癌基因的产物也具有P-tyr活性。前述的erbB-l等生长因于受体均具有P-tyr活性，因而推测本亚类癌基因也可能参与细胞生长的调控。已知有一种含酪氨酸的粘着斑蛋白（vinculin）是pp60P-tyr蛋白激酶的底物之一。它位于质膜内侧的吸附斑中，而组成细胞骨架微丝结构的肌动蛋白束正好固定在吸附斑上。在正常细胞中，粘着斑蛋白的磷酸化仅占该蛋白磷酸化的1％，而在转化的细胞中则上升至20％。同时发现在RSV转化细胞株中吸附斑大量减少，其肌动蛋白束的结构遭到严重破坏。Pp60P-

8、tyr的另一种与细胞骨架有关的靶蛋白是p36，它结合在含有微管蛋白，肌动蛋白和肌球蛋白的细胞骨架上，它的酪氨酸被pp60P-tyr磷酸化后也可导致细胞骨架破坏。由此可见，RSV病毒转化的细胞中src癌基因的