面向肿瘤治疗的基因调控网络及其动力学模型

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1、面向肿瘤治疗的基因调控网络及其动力学模型信息学院：齐金鹏6/13/20211内容提要Part1：研究背景、现状与意义Part2：DNA损伤下的P53基因调控网络Part3：基于离子辐射的P53损伤响应网络Part4：细胞响应DNA损伤动力学分析与预测Part5：基于肿瘤放疗的P53损伤响应网络模型Part6：细胞响应放疗过程的动力学分析与预测Part7：创新与进一步工作6/13/20212Part1：研究背景、现状与意义生命体是一个复杂系统。基因组通过形成“基因调控网络”这样一个复杂的系统来推动生命演化过程。系统控

2、制论等信息科学将生命体看作新的复杂系统与智能系统，以期从系统层次理解生物系统。作为系统生物学的主要研究对象，基因调控网络有助于从基因层次对生命过程进行详细解释，系统地理解生命活动。1.1研究背景6/13/20213Part1：研究背景、现状与意义6/13/20214Part1：研究背景、现状与意义1953年，Watson和Crick发现了DNA双螺旋结构，以此开创了分子生物学的新时代。基因调控网络研究始于20世纪90年代，主要以模式生物为研究对象。比如，大肠杆菌(E.coli)基因回路等。我国学者也开始展开研究，比

3、如王志伟等基于Iyla提出了概率布尔型网络（PBN）模型。1.2研究现状-基因调控模型6/13/20215Part1：研究背景、现状与意义目前，多数肿瘤模型集中于细胞层次，比如，DavidDingli等人在细胞层次上建立了肿瘤治疗的数学模型。Bar-Or等人首次提出了分子水平上的P53-MDM2反馈调控网络模型。LanMa等也提出了单细胞的P53网络模型。中国农大利用人工神经网络方法建立了诊断癌症的网络模型。1.2研究现状-肿瘤模型但通过基因调控网络建立肿瘤治疗模型的研究在国内未见报道。6/13/20216Part

4、1：研究背景、现状与意义作为复杂的生物系统之一，肿瘤可看作与其密切相关的P53与MDM2等基因及其信号通路所组成的复杂网络系统。本课题以P53等基因及其调控通路为主线，对肿瘤相关的基因组调控关系，以及肿瘤治疗过程进行解析。旨在通过数学模型为肿瘤治疗相关的建模与仿真研究提供提供一个有力的理论框架与系统仿真平台。1.3研究意义Begin26/13/20217Part2：DNA损伤下的P53基因调控网络6/13/20218Part2：DNA损伤下的P53基因调控网络作为重要的抗癌基因，P53主要通过其表达水平的变化来行使

5、转录网络中的枢纽作用。2.1P53基因调控网络当细胞受到外部强干扰时，细胞会启动P53基因调控通路，抑制致癌基因过度表达，降解病变细胞等功能。P53介导的细胞信号转导通路十分复杂。因此，Vogelstein和Levine等学者提出了P53基因调控网络的概念。6/13/20219Part2：DNA损伤下的P53基因调控网络Bar-Or等首次提出了P53-MDM2反馈调控网络模型。MDM2外界侵扰P53I图2-1P53-MDM2反馈调控网络模型2.2P53-MDM2反馈调控网络（1）该模型引入了关键元素P53、MDM2

6、和I，其中I为产生P53和MDM2调控时延而引入的中间介质。（2）P53通过I间接促进MDM2表达。MDM2同时抑制P53基因的表达，以及P53向I状态的转化，从而构成了P53-MDM2反馈调控环。（3）外界的强干扰信号正向调控P53向I的状态转化，同时抑制MDM2基因的表达，从而进一步促进P53基因的表达水平。虽然Bar提出的模型能在P53与MDM2间产生预期的阻尼振荡。但研究表明，震荡归因于蛋白质间交互作用，从而推断网络包含更多基因及其多级调控通路。6/13/202110Part2：DNA损伤下的P53基因调控

7、网络2.3DNA损伤下的基因调控网络模型（1）在强干扰作用下，DNA损伤将促使ATM不断被激活，并产生对P53、E2F1的正向调控以及对MDM2的负向调控作用。以Bar-Or等前人工作为基础，我们提出DNA损伤下的P53基因调控网络模型。DNA损伤MDM2ARF活跃态P53P53P活跃态ATM非活跃态E2F21E2F1正向作用功能转化生成作用降解作用ATMD图2-2基于DNA损伤的P53基因调控网络模型（2）活跃态P53正向调控MDM2，并与MDM2形成一个反馈调控循环，负责启动下游基因及其调控通路，产生系统响应功

8、能。6/13/202111Part2：DNA损伤下的P53基因调控网络为确保模型的有效性，我们采用了以下参数选取规则：2.4模型实现目前，许多方法用于建立基因调控网络模型，比如有向图、布尔网络、Bayesian网络、微分方程等。微分方程模型不但能够定量地描述基因间复杂的调控动力学过程，而且能方便地将外界干扰因素对系统产生的影响引入网络。（1）在响应DNA损伤