含RGD序列多肽靶向结合整合素αvβ3的分子基础研究.pdf

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1、ZHEJIANGUNIVERSITYM．S．DISSERTATIoN⑧MolecularbasisforthetargetedbindingofRGD—-containingpeptidestointegrin仅vp3ByYu—PingYuSupervisor：Prof．QiWangProf．Ying-ChunLiuMajor：ChemistryDepartmentofChemistry,ZhejiangUniversityHangzhou，P．R．ChinaMarch，2014独创性声明YIIIl2I15IIl5I4IIl8112I110II本人

2、声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得堑选太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：铋许签字日期：别牛年占FJ厂日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙堑太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江太堂可以将学位论文的全部或部分内

3、容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：签字日期：如障年易月厂日学位论文作者毕业后去向：工作单位：通讯地址：渐诊精叫函峭区西湖蒹翩硌劬午签字日期：弘lQ年G月g日电话：f涮咯门弓趼邮编：弓／D0孑口知识产权保护声明本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师指导下完成的成果，该成果属于浙江大学理学院化学系，受国家知识产权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表论文或申请专利，均需由导师作为通讯联系人，未经导师的书面许可，本人不得以任何方式，以任何

4、其它单位作全部和局部署名公布学位论文成果。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签名日期：Ⅻf孵6月摘要恶性肿瘤一直威胁着人类的生命健康，不断开发新的抗肿瘤药物靶向输送体系，提高药物的靶向性和改善治疗效果，是医学界专家们不断探索和实践的方向。整合素是一类重要的细胞黏附分子，通过其构型或表达水平的改变可以调节细胞内外的信号转导，进而影响细胞间、细胞与细胞外基质问的相互作用，并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。整合素ccv口3是整合素家族中的重要成员之一，在肿瘤血管生成中发挥着重要作用。含精氨酸．甘氨酸．天冬氨酸(Arg-Gly

5、-Asp，RGD)三肽序列的多肽可特异性地与整合素avl33结合，经放射性核素标记的含RGD序列多肽已广泛应用于肿瘤血管生成显像与治疗研究中。从分子水平上研究含RGD序列多肽与整合素0【vB3的相互作用机理，可以指导人们设计和开发药物载体材料，因此具有非常重要的现实意义。本论文利用分子动力学的模拟方法，从原子和分子层面上研究了整合素c【vD3与含RGD序列多肽相互作用的动力学行为，探讨了含RGD序列多肽的结构与数量以及其修饰的壳聚糖对其结合整合素叫D3机理的影响。研究结果发现：1．含RGD序列多肽与整合素avl33的相互作用中，以残基与金属离子之间

6、的静电作用为主导；此外，盐桥、水桥、氢键和范德华作用在结合中也起到重要的辅助作用。2．由于线状含RGD序列多肽结构的灵活性和不稳定性，其与整合素avB3的结合能力明显弱于环状含RGD序列多肽。3．含RGD序列数量的增多可以提高其与整合素Ⅱ祁3的结合概率，但也存在一定的弊端，含RGD序列多肽之f．-j会相互作用，阻碍其与整合素0【vB3的结合，因而与整合素c[vB3的结合需要一个合适的含RGD序列多肽浓度，结果表明含RGD序列多肽与整合素c【vB3数量比为2：1时最佳；在整合素C【vp3上存在多个与含RGD序列多肽的结合位点，因此存在两个含RGD序列

7、多肽同时结合一个整合素ⅡvB3的情况。4．壳寡糖链上分别修饰不同数量的环状RGDFD肽，将其靶向输送到整合素0【祁3上，当壳寡糖链上修饰2个RGDFD肽时，与整合素avl33靶向结合效果摄佳。摘要然后在此基础上，为更接近实际实验条件，缩小体系大小，初步研究了多个环RGDFV肽与多个片段整合素c【vB3的结合作用。靶向结合的主要驱动力依然是静电作用，范德华作用起辅助作用。在lOOns内，多个片段整合素C【vB3之间有轻微的聚集；同一时间，由于6个环状RGDFV肽初始位置的不同，与整合素Ctv[j3结合情况不同，其结合方式与单个整合素c【v口3相同。上

8、述结果有利于从分子水平上深层次理解含RGD序列多肽与整合素avl33的结合机理，对于拓展含RGD序列多肽的载体在肿瘤影像技