外泌体在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展_韩琳琳.pdf

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1、JournalofInternationalNeurologyandNeurosurgery2017，44(3)外泌体在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展韩琳琳，郭斌综述贾延劼审校郑州大学第一附属医院神经内科，河南省郑州市450000摘要:外泌体(exosomes)是一种可被多种细胞分泌的纳米级膜性微囊泡，其易透过血脑屏障并参与细胞间物质交换及信号传导，可影响多种生理和病理过程。近年来，外泌体逐渐被重视，然而外泌体在阿尔茨海默病(AD)中的研究还相对不足。因此，本文综述了其在AD发病机制中的研究，着重总结了外泌体在β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集和斑块形成、高磷酸化t

2、au形成神经原纤维缠结等病理过程中的研究进展，为其作为疾病诊断标志物和治疗载体提供新思路。关键词:外泌体;阿尔茨海默病;发病机制;β-淀粉样蛋白;tauDOI:10．16636/j．cnki．jinn．2017．03．026阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种cursorprotein，APP)的水解，而APP的转运和加工晚期起病，由于神经变性所致的进行性记忆力丧失与内体囊泡循环的调节密切相关。同时，内体的调和认知功能障碍的神经疾病。AD的发病机制至今节通路在外泌体的形成中也至关重要。早期内体还有争议，但是近年来外泌体在AD发病中的作用

3、到MVEs的成熟过程中生成装载有APP的腔内囊受到越来越多关注。泡(intraluminalvesicles，ILVs)，一旦与早期内体的外泌体(exosomes)是一类直径约40～100nm酸性pH环境接触，ILVs就变成有利于将APP剪切［6］的胞外囊泡，由多泡体(multi-vesiclebodys，MVBs)形成Aβ的平台并且促进Aβ在MVEs中的积累。［1］与质膜融合后产生并释放到细胞外空间。外泌当ILVs与质膜融合，Aβ多肽就以外泌体的形式被［7］体是细胞间通讯的重要载体，含有miＲNA和mＲ-释放至胞外。另一方面，MVEs可以通过与溶酶［2］［6

4、］NA，其可以被靶细胞翻译成蛋白质。外泌体涉体融合来降解Aβ内容物而降低胞内Aβ水平。及各种细胞功能，从细胞骨架的改变和钙调节(通由此可见，内体-溶酶体系统(endosomal/lysosomal过Wnt信号转导)到髓鞘形成、神经元通信和免疫system)可能处于Aβ生成和降解的交叉点上(图［3］调节。已经证实，脑内神经干细胞、神经元、胶质1)。有趣的是，包含Aβ的自噬小体可以和MVBs［8］细胞和内皮细胞等几乎所有的脑细胞均可释放外融合而控制Aβ随外泌体释放进入细胞外空间，［4］［5］泌体。由于外泌体形态小，易透过血脑屏障，自噬也可以通过将具有潜在毒性Aβ聚

5、集物传递［9］并随液体流至全身而不易被吞噬细胞吞噬，因此不到溶酶体来阻止其在神经元内的积累。然而，积［10］同来源的外泌体可在血液、脑脊液等体液中检出。累的Aβ会损害MVEs功能，并诱导潜在毒性低［11］外泌体与AD的发生和发展密切相关，参与AD中聚物的形成，在各种AD相关小鼠模型中溶酶体［12］的多种病理过程。降解的缺陷使Aβ代谢失衡。类似的，自噬缺陷1β-淀粉样蛋白的APP小鼠影响Aβ向胞外分泌而细胞内Aβ累积［13］外泌体参与β-淀粉样蛋白(Aβ)的生成、胞外增多从而导致神经变性及认知功能受损。综上分泌、聚集、被细胞摄取降解等多个过程，既有神所述，内体-

6、溶酶体系统及自噬功能失调可能是导［14］经保护作用又有神经毒性。致AD早期病理改变的原因。1．1外泌体与胞内Aβ代谢1．2外泌体的释放与Aβ的传播Aβ多肽来自于淀粉样前体蛋白(amyloidpre-Aβ可以被包封到外泌体中释放到细胞外，避基金项目:国家自然科学基金面上项目(81371385);国家自然科学基金联合基金项目(U1604170)收稿日期:2017－01－20;修回日期:2017－04－05作者简介:韩琳琳(1991－)，女，研究生在读，主要从事阿尔茨海默病及外泌体的基础研究。通信作者:贾延劼(1971－)，男，教授，博士生导师，科副主任，博士，博士

7、后，主要从事阿尔茨海默病等神经系统变性疾病的研究。E-mail:jiay-anjie1971@aliyun．com;jiayanjie1971@163．com。·336·国际神经病学神经外科学杂志2017年第44卷第3期免其在胞内淤滞、调节胞内升高的Aβ水平，从而AD患者脑内淀粉样斑块中鉴定出外泌体相关蛋白［15］［7，25］发挥神经保护作用。但另一方面，外泌体将介Alix和flotillins。外泌体对淀粉样纤维形成的［16］导淀粉样蛋白像朊病毒样在细胞间传播，把其促进作用受到其他研究的挑战，有研究显示来自神内容物传递给邻近细胞和远处的细胞。外泌体可经元和C

8、SF的外泌体可抑制淀粉样斑块的形［21