血清胱抑素C测定的临床意义及方法学进展.docx

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1、血清胱抑素C测定的临床意义及方法学进展在肾小球滤过功能试验中，血清肌酐、尿素及内生肌酐清除率是最常用的指标。由于以上指标尚存诸多不足，故人们一直在寻找新的反映肾小球滤过率变化的指标。胱抑素C是一种低分子量蛋白质，是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定。循环中的胱抑素C仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的理想的内源性标志物。血清胱抑素C浓度在作为肾功能试验时优于血清肌酐浓度。至于胱抑素C测定的方法学，已有快速、简便且可自动化的“颗粒加强免疫比浊法”的最新报道，

2、使血清胱抑素C测定的广泛临床应用成为可能。　　　　胱抑素C（Cystatinc）由Grubb等首先报道其血清浓度与GFR密切相关，可作为肾小球滤过功能指标[1]。近年来有关胱抑素C测定的临床应用及方法报道日渐增多，本文就胱抑素C的结构与功能，作为反映肾小球滤过功能的内源性标志物及方法学进展作一综述。　　1胱抑素C的结构与功能　　胱抑素C，以前也被称为γ-微量蛋白及γ-后球蛋白，是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13KDa,由120个氨基酸残基组成，是一种分泌性蛋白质。细胞先合成一个带信号肽的前体蛋白，编

3、码胱抑素C的基因位于人类第20号染色体，大约为4.3Kb，包含3个外显子，基因上游45-50核苷酸处为“TATA盒样”序列（ATAAAA）。胱抑素C基因5′-侧翼区GC含量较高，转录起始位点上游400bp序列的G+C＞70%，富含GC的“岛”也包括外显子1及内含子1、5′侧的一部分，整个富含GC“岛”约900bp，G+C含量为73%。此区域CpG/GpC比值接近于1，因此此区CpG是非甲基化的。在胱抑素C基因5′侧翼1Kb序列中发现了2个“GC盒”（GGGCGG），此区也发现了增强子核心样序列（GTGGAAGG

4、）。由以上可见，胱抑素C基因5′侧翼序列与“看家基因”的启动子区具有相同的特性，即缺乏典型的“CAAT盒”、富含GC、有与转录因子Spl结合的“GC盒”。故可将胱抑素C基因看作是“看家基因”（house-keepinggene），即此基因在所有组织恒定持续地转录及表达。Northernx印迹也发现胱抑素C基因在所有的被观察的组织均表达，包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘[2]。　　由于胱抑素C是一种分泌性蛋白质，故广泛地存在于各种体液中，如脑脊液、血液、唾液、精浆等。至于胱抑素C的确切生物学功能目前还了解不多，研

5、究发现胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一，是目前发现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的抑制物，对木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、组织蛋白酶H及L也有抑制作用，故胱抑素C的一个生理学功能可能是调节半胱氨酸蛋白酶的活性。胱抑素C基因突变可导致遗传性胱抑素C淀粉样血管病（HCCAA），可发生脑动脉血管破裂，这是目前发现的直接与胱抑素C相关的临床疾病。　　2胱抑素C作为反映肾小球滤过功能的内源性标志物　　由于胱抑素C基因属“看家基因”，能在几乎所有的有核细胞表达，无组织学特异性，故机体胱抑素C产生率相当恒定。因胱抑素

6、C是一种低分子量蛋白质，可经肾小球自由滤过，在近曲小管被重吸收并降解，肾脏是清除循环中胱抑素C的唯一器官，所以血清胱抑素C浓度主要由GFR决定，由此可见胱抑素C是一种理想的反映GFR变化的内源性标志物。　　grubb及Simonsen等[1]首先研究了血中低分子量蛋白质（β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、胱抑素C）浓度与GFR（51Cr-EDTA清除率）的相关性，发现血清胱抑素C、β2-微球蛋白及视黄醇结合蛋白浓度的倒数与GFR的相关系数γ分别为0.75、0.70及0.39，血清肌酐浓度倒数与GFR的相关系数γ为

7、0.73。可见胱抑素C是低分子量蛋白质中与GFR最相关的内源性标志物，甚至优于血清肌酐。血清β2-微球蛋白浓度由于在炎症、肿瘤及免疫疾病时也可升高，故不是理想的GFR内源性标志物，视黄醇结合蛋白的代谢十分复杂，且部分与前白蛋白结合，不能自由经肾小球滤过，故血清视黄醇结合蛋白浓度的倒数与GFR相关性最差，不能作为GFR的内源性标志物。胱抑素C即使在炎症状态下，其产生率也不会改变，血清浓度受年龄、性别、疾病的病情变化的影响较小。Pergande等用99mTc-DTPA清除率作为肾小球滤过功能的“金标准”（＜1.36

8、ml/s为肾小球滤过功能受损，分析了胱抑素C、β2-微球蛋白及肌酐的血清浓度的诊断敏感性，结果发现它们诊断肾功能异常的敏感性分别为88.2%、64.7%及52.9[3，4]。随后Newman报道[5]血清胱抑素C、肌酐浓度诊断异常GFR的敏感性分别为78.1%及57.1%，各自浓度倒数与GFR（51Cr-EDTA清除率）的相关系数分别为：0.81、0.50。Kyhseandersen[