靶向药物的不良反应及处理10-21.ppt

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1、湖北医药学院附属太和医院肿瘤防治中心骆志国肿瘤靶向治疗的不良反应处理WHO2000年全球新诊断癌症1000万人发展中国家530万人发达国家470万人预计2020年全球癌症生存者3000万人全球年新发病率1530万人发展中国家占930万人（61％）全球年死亡患者980万人发展中国家占670万人（68％）恶性肿瘤流行病学现状恶性肿瘤治疗现状2005年45%的恶性肿瘤可以治愈：对其的贡献其中22%是外科手术，18%是放射治疗，5%是化学治疗2011年55%，其上升的贡献全部来源于药物肿瘤治疗现状示意图

2、恶性肿瘤治疗的里程碑突破格列卫（甲磺酸伊马替尼Imatinib,mesylate)-----世界上第一种靶向肿瘤药物是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%2001年5月10日FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）2002年2月FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）,该药是靶向治疗最早也

3、是最成功的范例恶性肿瘤治疗的里程碑突破间质瘤治疗前后CT比较2000年6月27日2000年10月4日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗进展期GIST的临床研究临床研究号研究分期#患者例数无病进展存活率*总的存活率*B2222II14771%88%S0033400mgIII36071%86%S0033800mgIII35670%85%EROTC400mgIII29867%NREROTC800mgIII31774%NR*存活率指的是12个月时的情况格列卫的出现和取得的令人鼓舞的疗效，证式拉开了

4、靶向治疗的序幕格列卫----靶向肿瘤里程碑肿瘤靶向治疗的基本概念依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强protei

5、nCytoplasmDNAmRNAAntisenseDNA靶向药物与化疗药物的区别肿瘤分子靶向治疗策略找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点癌基因、抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等肿瘤分子靶向治疗策略设计理想的靶向抗肿瘤药物*高特异结合*高亲合力*分子量小*稳定的分子化学结构*与治疗对象有生物同源性由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要

6、求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量理想的抗肿瘤靶点①是一种对恶性表型非常重要的大分子②在重要的器官和组织中无明显表达③具有生物相关性④能在临床标本中重复检测⑤与临床结果具有明显相关性分子靶向药物的共同特点①具有调节作用和细胞稳定作用②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效分子靶向药物的范畴

7、①信号转导抑制剂②肿瘤血管生成抑制剂③单克隆抗体④基因治疗⑤抗肿瘤疫苗主要分子靶向药物的分类⒈小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼等⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗贝伐单抗（Bevacizumab）、恩度主要分子靶向药物的分类⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)⒎IGFR-1激酶抑制剂：N

8、VP-AEW541⒏mTOR激酶抑制剂Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)⒐泛素-蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）⒑其他：Aurora激酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等靶向治疗存在的问题一、应确定合适的评价体系和评估手段分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并不能达到完全或部分缓解，而是