靶向药物的不良反应及处理

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1、靶向治疗的不良反应及处理1.皮肤不良反应不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异。EGFR抑制剂的生物效应包括抑制角化细胞的分化、增殖和存活及细胞的过早分化和凋亡，导致白细胞聚集并引起组织破坏和炎症,皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%~88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，主要分布于躯干或四肢，发生率为19%~40%。c⁃kit抑制剂能够抑制黑色素细胞，小鼠接受c⁃

2、kit抑制剂后毛发和皮肤发生显著变化。有c⁃kit活性的MTKIs如舒尼替尼，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂。EGFRTKIs相关皮肤毒性反应分级中国专家组推荐在NCI－CTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级。I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状

3、，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结EGFRTKIs治疗相关性皮疹的临床意义EGFRTKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFRTKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此

4、种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p<0.05）。随后两项Ⅲ期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P<0.001;HR:0.29,P<0.001

5、）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期(PFS)明显相关（P<0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的关键性随机Ⅱ期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应的患者（联合组25.8%Vs6.3%，p=0.0005；单药组13.0%Vs0%）。2.血栓

6、血栓是一个较为少见但十分严重的不良反应，包括心肌梗死、缺血性肠坏死、休克、短暂性脑缺血发作、心绞痛和静脉血栓（包括深静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌（达28%），结直肠癌等其他肿瘤则相对较少。预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。3.高血压高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（包括抗VEGF单抗如贝伐单抗、MTKIs如舒尼替尼）常见的不良反应。各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30%。应用抗血管生成药物

7、的病人应在治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压。血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如果口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用。4.心脏毒性靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q⁃T间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。心脏毒性是曲妥珠

8、单抗最主要的不良反应。单药曲妥珠单抗所致的无症状性LVEF下降的发生率为3%，严重的慢性心力衰竭发生率为0.6%。而与化疗联合时，心脏毒性的发生率明显升高。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。TKIs/MTKIs亦会导致Q⁃T间期延长，其具体机制目前尚不清楚。因此，在接受上述药物治疗时，必须监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物。5.出血单抗类药物（如贝伐单抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）对VEGF/VEGFR活性的