化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨.doc

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1、化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨　　摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。随着ICHQ11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。　　关键词：原料药；起始物料；ICH　　前言　　起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我

2、国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。　　1起始物料选择的重要性　　ICHQ7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。自1987年美国FDA发布关于起始物料

3、的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。　　2国外对起始物料选择的基本要求　　2.1美国对起始物料选择的基本要求　　根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始

4、物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。其二，申报资料必须包含加工起始物料的工厂地址，如果制造地址是在同一栋建筑内进行生产搬迁，或是在制造地址发生的建筑活动则不需要重新申报，否则将根据此类变更进行重新申报。其三，选择使用的起始物料必须是可以在化学文献中查到其详细内容的。起始物料、起始物料中的杂质和杂质在生产过程中的转化物的总含量不得超过原料药重量的0.10%。其四，起始物料的结构不能太过复杂，必须是使用普遍的技术就能够区分起始物料和其潜在的异构体和类似物。　　2.2欧盟对起始物料选择的基本要求　　根据欧盟的原料药审评监督机构EMA和EDQ

5、M发布的相关技术文件，我们可以看出欧盟关于起始物料的选择有以下五点基本要求：其一，起始物料是原料药的重要组成结构，所以起始物料的结构、相对大小和复杂性都应不和原料药相似。其二，起始物料的性质要经过完整、充分的化学检测。其三，在起始物料合成原料物料时，反应过程要包含多个共价键的形成或断裂的步骤。其四，起始物料或中间体的质量标准和合成路线及质量控制检测（包括中控、所用所有物料的检测方法）务必与已批准的保持一致。其五，申报资料要包含起始物料的生产商名称和生产地址，生产地点必须保持不变，如有变更，要及时申报并发表原意接受检查的声明，要严格按照申报文件和GMP法规组织生产。　　2.3IC

6、H对起始物料选择的基本要求　　ICH在调查分析各成员国和地区要求的基础上，从科学的角度提出了关于起始物料选择的五点基本要求：其一，原料药的物理性质大部分取决于生产末端的最后结晶步骤，所以要注意原料药生产后期的操作，减少杂质的引入。其二，申报资料要详细的记录生产原料药的工艺顺序和对杂质的控制，转化和清除的化学步骤等，监管部门要根据申报资料对原料药和原料药生产工艺是否得到充分控制进行分析评价。其三，申报资料要包括影响原料药杂质谱的生产步骤。其四，起始物料的每一次使用都要遵循GMP的要求，要依据GMP的原则进行生产且要结合正确的控制策略来提高原料药的质量。其五，起始物料必须要具有确定

7、的化学结构和稳定的化学性质，一般中间体不可作为起始原料物。　　3国内对起始物料选择的基本要求　　根据我国2005年的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》、2008年的《化学药品技术标准》及2012年的“化药共性问题解答――药学”等指导原则，有关起始物料的选择有以下几点要求：其一，起始物料是原料药的重要组成成分。其二，原料药生产商要对起始物料的杂质进行全方面、系统的科学分析和鉴定，在此研究基础上采取合理的方法来控制杂质的含量，以确保原料药的质量。其三，起始物料要有稳定的、可以满足