紫杉醇类抗肿瘤药物.ppt

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1、紫杉醇类抗肿瘤药物紫杉醇多西他赛紫杉醇脂质体蛋白结合型紫杉醇年代进展[1]1964美国学者发现，太平洋红豆杉树皮提取物对P388鼠白血病细胞株有抑制作用1969分离到足够量的活性物质—紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制：微管蛋白1983临床Ⅰ试验1985临床II期1990临床III期1992FDA批准上市1995我国北京协和药厂与海口制药厂分获二类新药批准文号紫杉醇研发过程紫杉醇简介最早由太平洋红豆杉的树皮中分离。紫杉醇在红豆杉中含量极低，只有树皮干重的0.0001％-0.008％紫杉醇溶解性差，使紫杉醇的可利用率低。通过代谢工程，在微生物中组合表达紫杉醇生物合成相关基因合成紫杉醇

2、前体巴卡亭III，再半合成紫杉醇。药理作用研究证明其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱。新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，使纺锤体失去正常功能，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用紫杉醇适应症1、主要用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌2、经一线化疗或多次化疗失败的卵巢癌3、经联合化疗失败的转移性乳腺癌4、对头颈癌、食管癌，精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、胃癌等有一定疗效。用法用量★推荐剂量为135-200mg/m2★静脉输注持续3h以上★每3周重复一次。静脉滴注：联合用药：单药治疗：★推荐剂量为135-175mg/m2★每3-4周重复一次。药代

3、动力学★血清蛋白结合率为89%-98%★清除半衰期5.3-17.4小时★肝脏是主要代谢部位药效紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇预处理药物聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服。2.苯海拉明50mg：输注前30min静脉输注或口服3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30min静脉注射。目的紫杉醇药液配制稀释液的最终浓度为0.3-1.2mg/ml才能使用可用NS、5%GS配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）装置，导管或器械。建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过0.22微米的微孔滤膜过滤。不良反应过敏反

4、应★发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。★表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。★发生在用药后最初的10分钟。心血管系统：★输注紫杉醇过程中较常出现低血压和心动过缓，大多数不需要任何治疗。★严重的低血压反应与严重的过敏反应相关，并需要治疗。不良反应神经系统：★62%患者可感觉轻度四肢麻木（严重神经毒性发生率为6%）。★曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。骨髓抑制：★主要剂量限制性毒性。★表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有47%的患者出现严重的中性粒细胞减少，最低点一般出现在给药后8-10天。90%出现贫血（血红蛋白＜11g/dL），24%出现严重贫血（血红蛋白＜8g/dL）。不

5、良反应关节/肌肉痛：★发生率为55%。★病人在用药后2～3天会感到关节和肌肉疼痛，与所用剂量相关。一般在几天内恢复。★在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。其他：★肝脏毒性：有ALT，AST和AKP升高。★胃肠道反应：恶心/呕吐（59%）、腹泻（43%）、黏膜炎（39%）。一般为轻和中度。★脱发：发生率为100%。药物相互作用1.同时给药P4503A4酶抑制剂可增加本药血药浓度。2.顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1/3，可引起严重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。3.与多柔比星合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.适用于局部

6、晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。3.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗。多西他赛适应症目的预防过敏反应、减轻体液潴留。药物地塞米松8mgpobid（d0，d1，d2，d3）预处理用法用量用量：推荐剂量为75mg/m2滴注1h，每3周1次。泰索帝（补充）：1.多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg/m22.与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为100mg/m2，每3周1次，曲妥珠单抗每周1次。药代动力学1.三室模型α，β，γ半衰期分别为4min、36min、11.1h2.多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约

7、占所给剂量的75%和6%，仅少部分以原型排出。3.与血浆蛋白结合率为94%-97%。4.多西他赛CYP3A4同工酶代谢。来源不同紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.89规格与辅料不同紫杉醇规格：30mg/瓶。辅料：聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。多西他赛规格：20mg/瓶。辅料：吐温（聚山梨酯）80。不良反应1.