紫杉醇类抗肿瘤药物简介

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1、紫杉醇类抗肿瘤药物简介紫杉醇类抗肿瘤药物紫杉醇多西他赛紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇年代进展[1]1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992FDA批准上市紫杉醇研发过程[1]陈力,黄亮,张伶俐.紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展[J],中华妇幼临床医学杂志2011,7(5)488-492紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物[2]最早由太平洋红豆杉的树皮中分离。38000棵紫杉树中方可分离提纯得到紫杉醇约25k

2、g。对于成树：树皮>树叶>树根>树干>种子>心材。[2]WaniM,TaylorH,WallMetal.PlantantitumoragentsVITheisolationandstructureoftaxol,anovelantileukemicandantitumoragentfromTaxusbrevifolia.JAmChemSoc,1971,93:2325-2327药理作用研究证明[3]其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是

3、使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。[3]NicolaouKC,DaiWM,GuyRK.ChemistryandbiologyofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994，33:15-44独特作用机制3’位与β-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与β-tubulin217-233氨基酸结合7位与β-tubulinArg282结合适应症1、与铂制剂联合应用治疗卵巢癌。2、常规治疗失败后的转移性卵巢癌和转移性乳腺癌的治疗。3、非小细胞肺癌（NSCLC）。4、与阿霉素、环磷酰胺联合治疗结节阳性乳腺癌。用法用量★推荐剂量为135-1

4、75mg/m2★静脉输注持续3h以上★每3周重复一次。药代动力学★双室模型。★血清蛋白结合率为89%。★肝脏是主要代谢部位。药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇预处理药物聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服。2.异丙嗪25-50mg：输注前30min静脉输注3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30min静脉输注持续15min以上。目的紫杉醇药液配制稀释液的最终浓度为0.3-1.2mg/ml。配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）装置，导管或器械。建议紫杉醇输注液，应

5、首先通过直径不超过0.22微米的微孔滤膜过滤。不良反应过敏反应★发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应。★表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。★发生在用药后最初的10分钟。心血管系统：★输注紫杉醇过程中出现低血压和心动过缓，而且这两种反应不会出现在同一治疗周期中，大多数不需要任何治疗。★但严重的低血压反应与严重的过敏反应相关，并需要治疗。不良反应神经系统：★最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。★曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。骨髓抑制：★主要剂量限制性毒性。★表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有68%的患者出现严重的中性粒细胞减少

6、，中性粒细胞计数最低点平均出现在第11天。90%出现贫血（血红蛋白＜11g/dL），24%出现严重贫血（血红蛋白＜8g/dL）。不良反应关节/肌肉痛：★发生率为55%。★病人在用药后2～3天会感到关节和肌肉疼痛，与所用剂量相关。一般在几天内恢复。★在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。其他：★肝脏毒性：有ALT，AST和AKP升高。★胃肠道反应：恶心/呕吐（53%）、腹泻（26%）、黏膜炎（26%）。一般为轻和中度。★脱发：发生率为80%。药物相互作用1.同时给药P4503A4酶抑制剂可增加本药血药浓度。2.顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1/3，可引起严重的骨髓抑制（

7、紫杉醇先用）。3.与阿霉素合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。3.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗。多西他赛适应症目的为（预防过敏反应）减轻体液潴留。药物地塞米松8mgpobid（d0，d1，d2）预处理用法用量用量：推荐剂量为75mg/m2滴注1h，每3周1次。泰索帝（补充）：1.多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg/m22.与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为100

8、mg/m2