化学药品质量标准方法学验证要求.ppt

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1、化学药品质量标准方法学验证要求1、有关物质方法学验证要求2、含量测定方法学验证要求有关物质方法学验证要求检测波长及流动相的确定对仿制药来说，主要是各国药典标准的比对，参照。检测波长一般需要紫外扫描后确定，流动相的选择需要各个标准比对后确定（即药审中心要求的标准的溯源）。需要注意的是如果原料药中有新的工艺杂质和副产物，需要考察现有标准的适用性。对无现成质量标准的新药来说，一般参考同系物质量标准，同时根据产品自身情况进行适当调整。有关物质方法学验证要求系统适用性一般设定分离度、理论板数、拖尾因子及对照品RSD作为系统适用性控制指标。分离度，一般以杂质与主成分之

2、间分离情况作为指标，杂质浓度为限度浓度（如1％），主成分浓度为测定浓度，常为2.0或符合规定（1.5）；理论板数一般为3000左右；拖尾因子常控制在0.8～1.2之间；有时会采用五份较低浓度的对照品溶液（如1％）峰面积的RSD作为控制指标，一般为2％（5％或10％），主峰保留时间的相对偏差不得过1.0％。有关物质方法学验证要求专属性破坏试验：酸、碱、氧、热、光破坏，程度以主峰在70％以上为佳，酸碱浓度最大为3mol/l。如制剂，则同时进行辅料破坏比较，应不干扰主峰的测定，主峰纯度应符合要求。空白溶剂及空白辅料无干扰。对于原料药来说，需要考察粗品、中间体、降

3、解产物及其他特定杂质与主峰的分离情况。有关物质方法学验证要求精密度重复性：主要考察杂质情况，无已知杂质情况下，以典型杂质及杂质总量作为控制指标，一般作5份，RSD在10％以下；如有已知可获的杂质，则采用加入法（0.1％），考察已知杂质含量的RSD。有关物质方法学验证要求回收率回收率主要针对已知杂质的情况。浓度选择为LOQ、限度、1.5或2倍限度浓度，回收率要求为LOQ为70％～130％，其他两个浓度为80％～120％，9份RSD为10％以下。有关物质方法学验证要求回收率回收率主要针对已知杂质的情况。浓度选择为LOQ、限度、1.5或2倍限度浓度，回收率要求为

4、LOQ为70％～130％，其他两个浓度为80％～120％，9份RSD为10％以下。有关物质方法学验证要求线性主要针对已知杂质的情况。浓度选择为LOQ、限度、1.2倍限度浓度，5个点以上。要求：线性相关系数在0.99以上，Y轴截距在100％响应值的25％以内，响应因子的相对偏差在10％以内。有关物质方法学验证要求检测限和定量限以信噪比来控制，LOD为3～6，LOQ为8～15。同时要求：LOQ溶液进样6针，峰面积RSD在5％以下，保留时间在2％以下。有关物质方法学验证要求溶液的稳定性考察时间应与测定周期一致，一般在8小时以上。室温或控温或避光条件下进样测定，以

5、主要杂质及总杂质峰面积变化作为控制指标。接受标准：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0％，杂质总量的绝对值在0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。如果样品不稳定，则需注明立即进样或规定放置时间。有关物质方法学验证要求校正因子方法有单点计算法、斜率计算法，常用后一种，0.9～1.1可采用自身对照法测定（实际工作中可放宽至0.8～1.2）有关物质方法学验证要求耐用性研究流动相pH值，水相缓冲液的pH波动范围为0.2缓冲液的浓度，在满足pH条件下，缓冲液中盐的浓度波动范围在10％以内柱温，波动范围在10度以内流速，波动范围在50％以内有关物质方法学验

6、证要求耐用性研究流动相组成，调整限度适用于流动相中的小组份，调整范围在30％以内，但总调整比例在10％以内。色谱柱，不能改变固定相填料类型，采用三根不同品牌长度的色谱柱进行比较，如果规定色谱柱类型，则需要三个批号的色谱柱进行比较。有关物质方法学验证要求检测波长和进样量验证时不需要变动。如果灵敏度不符合要求，则增大进样量。含量测定方法学验证要求系统适用性分离度、理论板数参考有关物质，一般用对照品溶液进样5针，以峰面积RSD确认，在2％以内含量测定方法学验证要求重复性配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测定供试品溶液含量，接受标

7、准RSD小于2％。日间精密度，两个分析人员使用不同的仪器独立测定6份相同浓度的供试品溶液，n＝12，RSD在2％以内。含量测定方法学验证要求回收率配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各3份，分别测定含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。各个浓度下平均回收率均在98.0～102.0％之内，9份回收率RSD在2％以内。含量测定方法学验证要求线性在80％～120％范围内（日常检验中可扩充至50％～150％）配制不少于5个浓度的样品，分别测定其主峰面积，以浓度对峰面积建立方程，进行线性回归。回归系数不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％

8、以内，响应因子的相对标准差应在2％以内。