阿戈美拉汀的合成方法介绍.pdf

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1、2011年第19卷第3期，287—290合成化学Cllif髓eJoumal0fsynthedccllemis仃yv01．19。20llNo．3。287—290·综合评述·阿戈美拉汀的合成方法介绍王德才，葛恒平，刘竺云，彭宇然，周国眷(南京工业大学药学院，江苏南京210800)摘要：分别对以7．甲氧基-1-萘满酮，3·甲氧基苊醌，(7一甲氧基．3，4-二氢-1-萘基)乙腈和(7-甲氧基一1·萘基)甲醇为起始原料合成抗抑郁药物阿戈美拉汀的新方法进行了归纳、比较与评述。参考文献13篇。关键词：阿戈美拉汀；抗抑郁药物；合成方法；综述中图分类号：0625．15；R914．5文献标识

2、码：A文章编号：10Q5·151l(2011)03也87JD4hltroducti叩0fSynthesisMethodofAgomelatineWANGDe—cai，GEHeng-ping，UUZhu-yun，PENGYu·瑚m，ZHOUGuo-chun(CoUegeofm啪acy，N蛐jiIlgIIld璐仃ialUIIive埔畸，N锄j沁210800，Chi衄)Abs咖ct：，11li8paper8咖姗鲥如dgyntIIesismetIIodswitll7．metlloxy-l-te咖10ne，3·met}Io)c)，一∽enaph-tlloc严inone，(7一mem

3、oxy-3，4一dihy(1IU·l—naphthalenyl)们econi臼rile肌d(7-metlloxy一1·naphthalenyl)metIl觚ol船tlle删ngmaterialabouta11tidepres明ntdrugsagomehtine，tIIenc咖paredandevalua-teddIem．Thineenl℃f．eI℃nceswel℃cited．KeywD川s：Agomelatille；anddepr}e鹊肌ts；syntlIe8i8met}Iod；review新型抗抑郁药物——阿戈美拉汀(1，Chan1)的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物

4、完全不同，它既是全球首个褪黑素受体的激动荆，同时也是五羟色胺2c(5．H他c)受体的拮抗剂⋯。药物分子直接与神经突触后膜的5．瑚眨c受体结合，从而发挥抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-HT浓度【2J。动物试验与临床研究表明l具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时不良反应少呤d】。因此研究和开发1具有重要意义。OMeAg伽nela￡ine(1)Chartl迄今为止，l的合成主要有四种起始原料，六条工艺路线。本文以起始原料分类，对1的合成方法进行归纳与比较，并对各合成路线的优缺点予以评价。以期对1的进一步研究及工业化生产提供参考依据。l以7·甲氧基d-萘满酮(

5、2)为原料An捌e帔等160于1991年首次合成了l：以2为起始原料，在锌存在下利用溴乙酸乙酯通过Refo珊atsky反应，再脱水制得3；3经过硫脱氢异构化后制得(7-甲氧基一1一萘基)乙酸酯(4)；4经碱性水解得5；5经过酰化和氨化反应合成6；6在三氟醋酐存在下脱水，将酰胺转化成氰基得(7．甲氧基一l一萘基)乙腈(7)；7经雷尼镍还原得8；收穰日期：20ll明粕；修订日期：幻lI拐渤基金项目：国家自然科学基金资助项目(30卯3621)作者简介：王德才(1965。)，男。汉族。江苏南京人，教授，硕士生导师。主要从事制药工艺学的研究及新药研发。E．mn：dI刑¨g@咖Led

6、u．嘶一288一合成化学v01．19。20ll以吡啶作缚酸剂，8引进乙酰基合成了1(Scheme1)。该路线难以工业化生产，其主要原因是：反应步骤多；第一步反应工艺不稳定，重复性差，并且需要用苯作溶剂；第三步皂化后的混合物难以纯化，需要柱层析；7的合成需要氢化，压力高(30MPa)，在工业生产中难以实现。OT·迪比费等¨1对7的合成进行了改进，将9在B地的’IHF溶液中还原制得(7-甲氧基一l·萘基)甲醇(10)；10经氯化亚砜氯代，再用庚烷洗脱制得11；11用氰化钾氰化合成了7(Scheme2)。该方法要用到毒性相当高的氰化钾，不利于工业化生产，还需进一步优化。0Me瞄

7、牟。e心Rr衬n器一M2OM5H3sO吼NH，．也OMe—-—-—-—----——一-—·--—------——啼Et20R¨ey．Ni，如M-—-·——--———-—-——-----一NH3一Et0H68Schemel0NH24H．(c嘞。M(cF，c0)20“M9OR10(1-羟基．7·甲氧基-l，2，3，4．四氢萘．1-基)乙酸酯(12)经2，3一二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)氧化可制得4(Scheme3)¨】。收率在90％以上，且具有反应条件温和、毒性相对较低的优点。souve等一1于2005年提出：以2为原料，