选择性氧化形成三对二硫键合成齐考诺肽.pdf

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1、2011年第19卷第1期，145—147合成化学Chln@船Journal0fSyntheticChemistryV01．19，2011No．1，145—147·制药技术·选择性氧化形成三对二硫键合成齐考诺肽曹本文1，王卫国2，李战雄1，徐红岩2(1．苏州大学纺织与服装工程学院，江苏苏州215021；2．中国科学院上海有机化学研究所，上海200032)摘要：利用不同保护基保护的巯基的氧化反应性不同，分别以空气和碘作为氧化剂，通过选择性氧化工艺使齐考诺肽线性肽的l，8，16，20-位两对Tn保护巯基先形成两对二硫键，然后用

2、碘氧化15，25—位Acm保护的巯基，成功地生成第三对二硫键，合成了齐考诺肽。关键词：多肽；二硫键；齐考诺肽；药物合成中图分类号：0629．72文献标识码：A文章编号：1005—1511(2011)01-0145-03SynthesisofZiconotidebySelectiveOxidationtoForm砀reeDisulfideBondsCAOBen．wenl，WANGWei—gu02，LIZhan．xion91，XUHong．yah2(1．College0fTextileandClothingEngineeri

3、ng，SoochowUniversity，Suzhou215021，China；2．sh蚰曲aiInstituteofOrganicChemistry，ChineseAcademyofSciences，Shanghai200032，China)Abstract：Usingthedifferentoxidationreactivityofsulfhydrylswithdifferentprotectivegroup，Zico-notideWagsynthesizedviaselectiveoxidationreaction

4、．Firstly，twodisulfidebondswereformattedbe—tweenthe1，8，16，20一positionsuIfhydrylsprotectedbyTrtintheZiconotidebyairoxidation．Then，thethirddisulfidebondwasformattedbetweenthe15，25-positionsulnlydrylsprotectedbyAcmwithiodineoxidation．Keywords：peptide；disulfidebonds；z

5、iconotide；drugsynthesis新药齐考诺肽(1)能治疗与创伤、肿瘤和神经痛等相关的慢性疼痛及对阿片类药物不敏感的难治性疼痛⋯。l为环形肽，含有三对二硫键，其25个氨基酸序列为：Cys一【．ys—Gly·Lys—ely—ma—Lys—Cys-Ser-Arg-Leu··Met-Tyr-·Asp··Cys—Cys-Thr·oly··Ser··Cys—Arg-Ser-Gly-Ly8-Cys，其肽链结构中二硫键的连接模式为Cysl-Cysl6，Cys8-Cys20，Cysl5-Cys2521。作为一种含有二硫键的多

6、肽，分子结构中二硫键的准确形成是合成1的关键技术[3】。通过巯基氧化形成多肽分子结构中的二硫键时，仅仅含一对二硫键时比较容易选择反应条件，如通过空气，12，H20：，汞盐等氧化【4】。但是，1氧化形成三对二硫键的情况比较复杂，反应会形成多种异构体，因此需选择合适的氧化方法——即选择性氧化‘51。本文利用不同巯基保护基的氧化反应性差异，分别以空气和碘作氧化剂，通过选择性氧化使收稿日期：2010-05-3l作者简介：曹本文(1984一)，男，汉族。湖南郴州人，硕士研究生，主要从事多肽合成的研究。通信联系人：徐红岩，博士．副研

7、究员，硕士生导师，E-mail：O目Jn@mail．online．sh．on；王卫国，博士，副教授，E-mall：wwg@d．biochem．∞m一146一合成化学Vd．19，2011Fmoc-Linker．MBHA删n树脂孟箬需育岂善鎏譬挲生树脂线性肽，mOc-Ly0【mJ·Un怀扩熟蕃∞C—型；妻》』兰!苎生线性肽1孑吾；!孝警矿含两对二硫键的肽气莩篆三耋恚警齐考诺肽23l齐考诺肽线性肽(2)的I，8，16，20-位两对’rn保护巯基先形成两对二硫键，制得含两对二硫键的齐考诺肽(3)；3经碘氧化15，25一位Acm保

8、护的巯基，成功地生成第三对二硫键合成了1(Scheme1)。氧化反应过程用MS和HPLC监测。‘1实验部分1．1仪器与试剂SHIMADZULCMS-2020型质谱仪；ShimadzuLC—IOAT型高效液相色谱仪(HPLC，SPD-IOAVP紫外可变波长检测器，日本LC·10ATVP泵)；多肽合成反应柱，玻璃材质，定