硫化氢供体桥二硫哌嗪二酮类小分子的合成.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第４期，３３５～３３９ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．４，３３５～３３９·快递论文·硫化氢供体桥二硫哌嗪二酮类小分子的合成１ａ，１ｂ倡１ａ，１ｂ１ａ，１ｂ陈钏，张春燕，赵玉玺（１．川北医学院ａ．药学院，ｂ．药物研究所，四川南充６３７０００）摘要：利用改良的Ｔｒｏｗｎ合成法，以甘氨酸酐为原料，经氮烷基化、溴化、取代、脱乙酰基及氧化反应合成了４个１桥二硫哌嗪二酮环类小分子化合物，其结构经ＨＮＭＲ和ＭＳ（ＥＩ）确证。关键词：甘氨酸酐；气体信号分子

2、；硫化氢供体；Ｔｒｏｗｎ合成；桥二硫哌嗪二酮；合成中图分类号：Ｏ６２２．６；Ｏ６２２．７文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１７．０４．１７０１０SynthesisofEpidithiapiperazinediones（ETPs）asHydrogenSulfideDonors１ａ，１ｂ倡１ａ，１ｂ１ａ，１ｂＣＨＥＮＣｈｕａｎ，ＺＨＡＮＧＣｈｕｎ-ｙａｎ，ＺＨＡＯＹｕ-ｘｉ（ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ；ｂ．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，１．ＮｏｒｔｈＳ

3、ｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｃｈｏｎｇ６３７０００，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｆｏｕｒｓｉｍｐｌｅｅｐｉｄｉｔｈｉａｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｄｉｏｎｅｓ（ＥＴＰｓ）ｗｅｒｅｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｕｓｉｎｇｇｌｙｃｉｎｅａｎｈｙｄｒｉｄｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ，ｂｙａｌｋｙｌａｔｉｏｎ，ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈN-ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ，ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄ１ｏｘｉｄａｔｉｏｎｗｉｔｈＩ２，viaｉｍｐｒｏｖｅｄＴｒｏｗｎ’ｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔ

4、ｈｏｄ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲａｎｄＭＳ（ＥＩ）．Keywords：ｇｌｙｃｉｎｅａｎｈｙｄｒｉｄｅ；ｇａｓｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ；ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｄｏｎｏｒ；Ｔｒｏｗｎ’ｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄ；ｅｐｉｄｉｔｈｉａｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｄｉｏｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ硫化氢（Ｈ２Ｓ）是继气体信号分子一氧化氮盐是最常见的硫化氢供体。这些盐可以快速释放（ＮＯ）和一氧化碳（ＣＯ）后发现的第三种新型气体Ｈ２Ｓ，但是无法控制其释放速度，因而很难控制其［１］［２－３］信号分子。其

5、生物合成依赖于三种酶，胱浓度以及控制Ｈ２Ｓ不从溶液中溢出。目前对硫硫醚-β-合成酶（ＣＢＳ），胱硫醚-γ-裂解酶（ＣＳＥ）和化氢供体的研究多集中于有机化合物，其Ｈ２Ｓ的巯基丙酮酸硫转移酶（ＭＰＳＴ）。这三种酶存在于释放得到控制。劳森试剂（二硫代磷酸酯类衍生不同的组织中，可将半胱氨酸或半胱氨酸衍生物物），如ＧＹＹ４１３７，溶于水即可缓慢释放Ｈ２Ｓ，天然转化为Ｈ２Ｓ。研究发现，生理浓度下Ｈ２Ｓ具有多产物如大蒜素（ＤＡＴＳ）等；二硫代硫酮类衍生物［４－８］种生理活性，如抗炎、扩张血管和心血管保如去甲茴三硫的衍生物、N-（苯甲酰基）-硫

6、代苯甲护、神经保护及抗肿瘤等作用，因而在治疗高血酰胺类衍生物、S-乙酰基过硫类化合物及硫代氨压、心脏缺血性疾病、动脉粥样硬化、炎症及肿瘤基酸类化合物等。［９］等方面具有极大的应用前景。在自然界中，桥二硫哌嗪二酮环类小分子目前，外源性的Ｈ２Ｓ供体主要有以下几种类ｅｐｉｄｉｔｈｉａｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｄｉｏｎｅｓ（ＥＴＰｓ）是由真菌产生的［１０－１６］二次代谢产物，目前至少发现１４种不同的ＥＴＰｓ型。硫化盐如Ｎａ２Ｓ，ＮａＨＳ及ＣａＳ等无机收稿日期：２０１７-０１-１２基金项目：川北医学院科研发展计划重点项目（ＣＢＹ１５-Ａ-ＺＤ１

7、１）作者简介：陈钏（１９８３－），女，汉族，四川南充人，助教，主要从事药物化学的研究。Ｅ-ｍａｉｌ：１７６１６５５１５＠ｑｑ．ｃｏｍ—３３６—合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７Scheme1（除了部分变化很小的化合物）均表现了一定的１０ｍＬ中，加入氢化钠２００ｍｇ（在矿物油中含量［１７］生物活性，多具有抗菌和抗病毒作用。但天然６０％），搅拌下于室温反应３０ｍｉｎ；待无气泡产生产物大多结构复杂，不易合成。时，加入溴苄１．００８ｇ（５．９ｍｍｏｌ），于室温反应过小分子ＥＴＰｓ最早在１９６８年由Ｔｒｏｗｎ成功合夜。加水稀释，用二氯甲烷（３

8、×２０ｍＬ）萃取，合［１８］成，接着在七十年代研究较多，先后出现几种并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸［１９］其他的合成方法，如Ｈｉｎｏ合成、Ｓｃｈｍｉｄｔ合钠干燥，减压蒸干得１，４-二苄基哌嗪-２，５-二酮［２０］［２１］［２２］成、Ｓｒｉｎｉｖａｓ