盐酸苯达莫司汀的合成.pdf

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1、２０１６年第２４卷合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６第５期，４５７～４６０ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．５，４５７～４６０·制药技术·盐酸苯达莫司汀的合成倡殷昕，崔美姬，江淼，谌志华，王庆庆，虞心红（华东理工大学药学院，上海２００２３７）摘要：以２，４-二硝基氯苯为起始原料，依次经甲胺化，选择性还原，N-酰化，环合，催化氢化，N-二羟乙基化，O-甲磺酰１化，氯置换，酸化水解和成盐等１０步反应合成盐酸苯达莫司汀，其结构经ＨＮＭＲ确证，总收率４８．４％，纯度９９．

2、５％。关键词：２，４-二硝基氯苯；苯达莫司汀；药物合成；工艺改进中图分类号：Ｏ６２６．１５；Ｏ６２５．６文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１６．０５．１５１８５SynthesisofBendamustineHydrochlorideＹＩＮＸｉｎ，ＣＵＩＭｅｉ-ｊｉ，ＪＩＡＮＧＭｉａｏ，倡ＣＨＥＮＺｈｉ-ｈｕａ，ＷＡＮＧＱｉｎｇ-ｑｉｎｇ，ＹＵＸｉｎ-ｈｏｎｇ（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＥａｓｔＣｈｉｎａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃ

3、ｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２３７，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙａｔｅｎ-ｓｔｅｐｒｅａｃｔｉｏｎｏｆａｍｉｎａｔｉｏｎ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，N-ａｃｙｌａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｃａｔａｌｙｔｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，O-ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ，ｃｈｌｏ-ｒｉｎａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄｓａｌｉｆｉｃａｔｉ

4、ｏｎ，ｕｓｉｎｇ２，４-ｄｉｎｉｔｒｏｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ１ｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄａｎｄｐｕｒｉｔｙｗｅｒｅ４８．４％ａｎｄ９９．５％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Keywords：２，４-ｄｉｎｉｔｒｏｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎ；ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ盐酸苯达莫司汀（1），商品名为Ｔｒｅａｎｄａ原邻位硝基，与戊二酸酐发生N-酰化

5、反应，在浓（ＳＤＸ-１０５），是一种烷化剂类抗肿瘤药物。1主硫酸催化下环合反应制得中间体———［１-甲基-２-要通过烷化作用与ＤＮＡ交联，干扰ＤＮＡ功能和（４′-丁酸乙酯基）-５-硝基］-１H-苯并咪唑（Ａ）；Ａ合成。此外，1还可使ＤＮＡ和蛋白，蛋白和蛋白先经催化氢化将硝基还原为氨基，再与环氧乙烷［１－２］［４－６］之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。1作发生N-双羟乙基化反应或与氯乙酸发生N-为单用或联合化疗药物，对何杰金氏淋巴瘤和非双羧基乙基化反应后还原得N-双羟乙基化物［７］何杰金氏淋巴瘤的治疗

6、反应率分别为６１％～（Ｂ）；Ｂ先经氯置换反应将羟基转化为氯，再９７％和４１％～４８％。1对浆细胞瘤（多发性骨髓依次经水解和成盐反应合成1，总收率３３．５％～［１１－１２］瘤）、慢性淋巴细胞白血病和乳腺癌等恶性肿瘤４３．０％。方法二：以４-硝基邻苯二胺为原［３］也有较好的疗效。料，经戊二酸环合，酯化和碘甲烷甲基化反应制得根据起始原料，1的合成路线可分为以下两Ａ；Ａ经与方法一类似的路线合成1，总收率［４－１０］大类。方法一：以２，４-二硝基氯苯为原料，２１．７％～４５．０％。方法二不仅涉及价贵剧毒的碘依

7、次与甲胺发生甲胺化反应，用硫化钠选择性还甲烷，而且在引入甲基时还可能产生异构体。收稿日期：２０１５-０５-０４；修订日期：２０１６-０３-１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（２１４７６０７８，２０９７２０５１）；上海市科技支撑计划（１２４３１９００９００，１２４３１９００９０２）作者简介：殷昕（１９８７－），男，汉族，江苏无锡人，硕士研究生，主要从事药物化学的研究。Ｅ-ｍａｉｌ：４９３９４１８１３＠ｑｑ．ｃｏｍ通信联系人：虞心红，教授，博士生导师，Ｅ-ｍａｉｌ：ｘｈｙｕ＠ｅｃｕｓｔ．ｅｄｕ．ｃｎ

8、—４５８—合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６Scheme1本文在方法一的基础上进行了工艺改进。以３．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．０６（ｄ，J＝５．０Ｈｚ，３Ｈ，２，４-二硝基氯苯为原料，依次经甲胺化，选择性还ＣＨ３）。原，N-酰化，环合，催化氢化，N-二羟乙基化，O-甲（２）２-氨基-４-硝基-N-甲基苯胺（3）的合成磺酰化，氯置换，酸化水解和成盐等１０步反应合在反应瓶中加入甲醇３３５ｍＬ和2７．９ｇ１成1（Ｓｃｈｅｍｅ１），其结构经ＨＮＭＲ确证，总收率（０．０４ｍｏｌ）