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1、1997;24(4)生物化学与生物物理进展 Prog.Biochem.Biophys.·309·3组蛋白乙酰化在转录调节中的作用任庆虎 童坦君(北京医科大学生化与分子生物学系,北京100083)摘要 组蛋白乙酰化对染色质结构有重要影响,与特定位点的基因活化有直接联系,是转录调节的重要方式,在细胞生长、分化、衰老过程中起重要作用.关键词 组蛋白,乙酰化,转录调节[1] 真核细胞胞核中的染色质是一动态大分子有进展:Kleff等在温度敏感性酵母突变株聚合体.核小体为其基本结构,由核心颗粒与细胞提取物中发现至少有两种HAT活性,可连接区两部分组
2、成:核心颗粒为145bp长使H4第1～28个氨基酸残基中的Lys乙酰化.DNA缠绕组蛋白八聚体(H2A、H2B、H3、hat121突变株无其中之一种活性,其相应基因3定位于第16号染色体中心粒附近.目前H4各两分子组成)1圈而成;连接区由组4HAT1基因已被克隆出来,它编码一条374个蛋白H1和0～80bp长DNA链构成.氨基酸残基的肽链,可乙酰化H4第12位的染色质在转录时可连续不断地改变其组成[2]Lys残基.Brownell等在四膜虫的核区纯化和构象以调节基因活性.它不同于转录因子参出HAT的一个亚单位p55,发现它与酵母的与的精细调
3、节,属于转录调节中的粗调,在细转录因子Gcn5p极为相似,并证明Gcn5p本胞生长、分化、衰老中的作用可能比精细调节身就是一种HAT.更重要.真核细胞HAT分为两型:A型主要存在组蛋白化学修饰包括磷酸化、乙酰化、泛于胞核中,与染色质结合,乙酰化染色质组蛋素化、ADP2核糖化等,是改变染色质构象的白;B型主要存在于胞浆中,乙酰化游离的组重要途径.近来,组蛋白乙酰化及其在转录调[2]蛋白.节中所起作用逐渐成为热点,本文就此方面作酶抑制剂是研究组蛋白乙酰化的重要工一概述.具,可用于观察其对基因转录,细胞生长、分1 组蛋白乙酰化化的影响.近来发现两
4、种微生物代谢产物tri2chostatinA(TSA)和trapoxin是HD的特异 组蛋白乙酰化反应多发生在核心组蛋白N强效抑制剂,可在nmol/L水平抑制酶活性.端碱性氨基酸集中区的特定Lys残基.于此,TSA是非竞争性抑制剂,可逆性抑制HD,而+将乙酰辅酶A的乙酰基转移到Lys的εNH3,trapoxin可与HD不可逆结合而抑制其活性.中和掉一个正电荷.这样可减弱DNA与组蛋组蛋白乙酰化状态呈多样性.核小体上有白的相互作用.染色质特定部位的组蛋白乙酰多个位点可供乙酰化,但特定基因部位的组蛋化状态由两类酶及其相对活性决定,它们是组白乙
5、酰化和去乙酰化以一种非随机的,位点特蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyltransferase,异方式进行.HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacety2lase,HD).3国家自然科学基金资助项目(3948009).编码这两类酶的基因虽未完全克隆,但已 收稿日期:1996206218,修回日期:1996210209©1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.·310·生物化学与生物物理进展 Prog.Biochem.Biophys.19
6、97;24(4)对特异基因功能区的定点修饰方式.据报道:2 组蛋白乙酰化与转录调节四膜虫核内HAT的一个亚单位p55与酵母211 组蛋白乙酰化与染色质构象Gcn5p极其相似,在羧基末端都有一段60个氨[10]体外研究发现,在类似生理条件的离子强基酸残基的高度保守区———bromodomain.度和缺乏H1时,将乙酰化的组蛋白八聚体与这一区段存在于多种转录因子,在染色质定点海胆的5SrRNA基因的线状DNA结合后,乙化学修饰中起重要作用.酰化的核小体复合物呈伸展状态,而未乙酰化Gcn5p是一种转录调节因子,通过与转录[3]的对照组核小体的构象
7、呈紧缩状态.如在因子选择性相互作用而结合于特定基因启动子[2]体外将组蛋白乙酰化,可发现与其结合的染色附近,发挥HAT活性.核小体组蛋白乙酰[4]质折叠程度降低.化水平的升高,可使DNA2组蛋白抑制性结构212 组蛋白乙酰化与转录活性破裂,有利于基本转录因子与转录起始部位结组蛋白乙酰化与转录活性有密切关系:高合以及转录起始复合物(含有RNA乙酰化组蛋白特异地聚集于活性染色质功能聚合酶Ⅱ)的产生.这种转录激活作用特异性区;低乙酰化组蛋白聚集在无转录活性的非功强,定位于特定基因的功能区.能区.体外将核心颗粒中H2A·H2B二聚体乙[5][6]3
8、 组蛋白乙酰化修饰的生物学功能酰化或(H3·H4)2四聚体乙酰化后,组蛋白对转录的抑制作用大大减弱,RNA合成311 与细胞周期的关系效率提高.用TSA抑制HD后,组蛋白H4乙H
