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《尤利沙星制备普卢利沙星反应选择性探究.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、尤利沙星制备普卢利沙星反应选择性探究作者：彭锋，林丽薇，王玉平，汪岩峰【摘要】目的优化尤利沙星与4澳甲基5甲基1,3二氧杂环戊烯2酮(DMDOB"反应的条件，提高生成普卢利沙星的选择性。方法考察用作缚酸剂的碱、反应温度、加料方式等因素对反应的选择性的影响。结果有利于选择性生成普卢利沙星的因素为：二异丙胺、三乙胺>；KHC03K2C03,低温>；高温，先滴加DMDOBr和先滴加碱2种方式效果相当。结论优化工艺可为普卢利沙星的工业化生产提供参考。【关键词】普卢利沙星尤利沙星反应选择性Abstract：ObjectiveTostudytheop
2、timalpreparationprocedureofprulifloxacinfromulifloxacin.MethodsExperimentswereconductedtoevaluatedtheimpactofbase(asacidbinder),temperatureandtheorderoffeedingrawmaterialsonthereactionselectivity.ResultsThepositiveeffectsforthereactionselectivity：diisopropylamine(DIPA),trieth
3、ylamine(TEA)>；KHCO3K2CO3,lowertemperature>；highertemperature,andtheeffectsoftwowaysoffeedingrawmaterialswerethesame・ConclusionTheoptimizedpreparationproceduremightbeusefulforindustrialproduction.Keywords：pruliflourxacin；uliflourxacin；reactionselectivity普卢利沙星（1,prulifloxac
4、in,6氟1甲基7［4（5甲基2氧代1,3二氧杂环戊烯4基）甲基1哌嗪基］4氧代4H［1,3］硫氮杂环丁烷并［3,2a］喳姝3竣酸，为新型的喳诺酮类产品。该药为活性中间体尤利沙星（2，Uliflourxacin,6氟1甲基4氧代7（1哌嗪基）4H［1,3］硫氮杂环丁烷并［3,2a］喳麻3竣酸）的前体药，尤利沙星在体内外均表现出广谱的抗菌活性，不仅对革兰氏阴性菌和阳性菌有很好的抗菌作用，尤其是对绿脓杆菌的作用在喳诺酮类药品中是最强的，对厌氧菌、支原体、衣原体以及分枝杆菌也有较好效果。普卢利沙星通常由尤利沙星与4澳甲基5甲基1,3二氧杂环戊烯2酮（D
5、MDO缩合而成［1］,在反应中，漠化物释放出一个漠化氢分子，如果没有碱性物质存在，漠化氢分子会与未反应的尤利沙星原料结合，阻止尤利沙星与DMDOBr的反应，使反应不完全，因此常在反应中加入碱以缚住生成的澳化氢，无水碳酸钾和碳酸氢钾是最常用的缚酸剂［l,2］o缚酸剂的碱性强弱对反应的选择性有很大的影响，当用碱性较强的缚酸剂如碳酸钾时，尤利沙星的哌嗪基上的氮和竣酸上的氧都带有孤对电子，可同时各对一个DMDOBr分子的漠代的正碳离子进行亲核取代，生成6氟1甲基7[4（5甲基2氧代1,3二氧杂环戊烯4基）甲基1哌嗪基]4氧代4H[1,3]硫氮杂环丁烷并[
6、3,2a]喳麻3竣酸（5甲基1,3二氧杂环戊烯2酮4基）甲基酯（化合物3）[3],也可以进攻DMDOBr的缺电子的炭基碳发生亲核加成反应，继而开环、脱漠化氢而生成7[4（（3氧代丁基1烯2氧）疑基1哌嗪基]6氟1甲基4氧代4H[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2a]喳咻3竣酸（化合物4）[4]o文献[3,4]比较了KHC03和二异丙胺、N,N二异丙基乙基胺、三丁基胺3种有机胺对反应选择性的影响，证明4种碱中以二异丙胺的效果最好。本文研究碱的种类（碱性强弱）、温度和加料顺序3种因素对合成普卢利沙星选择性的影响，设定反应的条件范围：4种常用碱（K2C03
7、、KHC03、三乙胺和二异丙胺）.-10°C〜室温以及DMDOBr与碱的加料顺序，其中三乙胺作为缚酸剂和加料方式的影响未曾有文献报道。本文还定向合成化合物1-4,并通过HPLC方法测定了粗品中各组分的含量。1仪器与试剂美国Agilent公司1100型高效液相色谱仪，含在线真空脱气机、四元梯度泵、自动进样器和二极管阵列检测器(DAD)；色谱柱：Diamons订ODSC18,250mmX4.6mm,5Pm)；YRT3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)；核磁共振和质谱由中山大学分析测试中心测定。乙惰(色谱纯，天津市科蜜欧科技有限公司)，其他试剂均用化学纯。
8、2方法与结果2.1普卢利沙星粗品的制备方法1:按表1实验16和8设定的条件，尤利沙星3.49g(0.01mol)、碱(0.015moL)
