促渗肽—药物的设计合成与活性评价.pdf

《促渗肽—药物的设计合成与活性评价.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、犬ｉｌ裡Ａ大學ＤＡＬＩＡＮＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹｆｉＳＳ士室位文ＭＡＳＴＥＲＡＬＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ‘——促滲肽－药物的设计合成与活性评价生物化学与分子生物学作者姓名李晓晖副教授－＾＾Ｕｔｒｑｐ２０１５年６月９日答辩日期————硕士学位论文促渗肽－药物的设计合成与活性评价Ｄｅｓｉｎｓｎｔｈｅｓｉｓａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ，ｙｐｇｅｄｅ－ｔｉｄｒｕｐｐｇ：王燕云作者姓名学科、专业：生物化学与分子生物学学号：２

2、１２１８０８１指导教师：李晓阵副教授完成日期：２０１５年６月大遠理工大旁ＤａｌｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ大连理工大学学位论文独创性声明作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果，，。尽我所知除文中已经注明引用内容和致谢的地方外本论文不包含其他个人或集体巳经发表的研究成果，也不包含其他已申请学位或其他用途使用过的成果一。与我同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。‘学位论文题目－药物的设计合成与活

3、性评价：促渗狀作者签名：王漆，么日期：年日一＾月一１Ｉｒ大连理工大学硕士学位论文摘要一促渗肽作为生物促渗剂，，是促进药物透过细胞或者皮肤的有效方法之共价结合或者物理混合药物后，可提高药效，使其获得新的理化性质以及协同作用。因其具有良好的生物相容性、促渗效果好、转运效率高、无局限性等优势。为药物输送领域的发展提供了新的方向和思路，因此促渗肽在肿瘤治疗、生物学研究、以及医药等领域都具有重要的研究意义。一－Ｉ促渗肽ＴＤ１是通过ｔ菌体展示技术发现的个具有１１个氨基酸的阳离子环肽，与胰岛素等大分子蛋白物理混合后，可以促进其透过皮肤

4、进入体循环从而发挥生物学效－－应。本课题组在ＴＤ１的基础上通过双赖氨酸取代多肽骨架，设计合成的多肽ＴＤ３４，Ｄ－３４表现出更好的跨膜转运和经皮促渗活性。本研究以促渗肽Ｔ为研究对象，选择了阿霉素（ＤＯＸ）和甲氨蝶呤（ＭＴＸ）两种抗癌药为药物模型，首先利用固相合成法合成－４－经反相高效促渗肽ＴＤ３，并通过化学法将ＴＤ３４与两种小分子化合物进行共价连接，一液相色谱检测纯度，与致，证明成功，由电喷雾电离质谱进行分子量鉴定计算分子量－合成了促渗肽ＴＤ３４以及两种结合物。ＴＤ－－７细胞毒性实验分别检测了３４、混合物及共价结合物对三种癌细胞系（ＭＣＦ、ＭＤＡ－Ｍ

5、Ｂ－２－３ＫＣａｃｏ２）的细胞毒性，结果显示两种作用方式比单独的药物处理对细胞的毒性都有所增强，但两种作用方式之间没有表现出明显差异。提高混合物中促渗肽的比例后，细胞毒性明显增强，且可克服癌细胞的抗药性，产生比敏感型细胞更强的作用效果。通过倒置突光显微镜和流式细胞仪分别观察、测定肿瘤细胞对ＤＯＸ的摄取和保留－－，进行定性和定量的比较分析３４可７（情况。结果发现ＴＤ促进ＤＯＸ在ＭＣＦ人乳腺癌）ａｃｏ－２（）的细胞吸收和保留细胞系和Ｃ人结肠腺癌细胞，且主要通过与细胞膜的相互ａｃｏ－２细胞单层膜的完整性被破坏作用来完成，，并且观察到Ｃ，表面粗糖程度增加说

6、－－２明ＴＤ３４可能打开Ｃａｃｏ细胞间的连接结构，通过旁路途径促进药物吸收。：促渗肽关键词；多肽固相合成；抗肿瘤活性；耐药性－－Ｉ促渗肽－药物的设计合成与活性评价Ｄｅｎ－ｓｉｓｎｔｈｅｓｉｓａｎｄａｃｔｉｖｉｔｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｅｎｅｔｒａｔｉｎｅｔｉｄｅｄｒｕｇ，ｙｙｐｇｐｐｇＡｂｓｔｒａｃｔＡｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓ，ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓａｒｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｗａｙｔｏｒｏｍｏｔｅｔｈｅｄｒｕｔｈｒｏｕｈｔｈｅｓｋｉｎｏｒｃｅｌｌｓ

7、ｂｃｏｖａｌｅｎｔｂｉｎｄｉｎｏｒｈｓｉｃａｌｍｉｘｉｎｗｉｔｈｄｒｕｓｐｇｇｙｇｙｇｇ，ｐｔｈｉｓｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｂｔａｉｎｎｅｗｈｓｉｃａｌａｎｄｃｈｅｍｉｃａｌｒｏｅｒｔｉｅｓａｓｗｅｌｌａｓｓｎｅｒ．，ｐｙｐｐｙｇｙＢｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｓｕｃｈａｓｅｘｃｅｌｌｅｎｔｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔ，ｈｉｇｈ