多肽合成与生物活性肽.ppt

《多肽合成与生物活性肽.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、多肽合成与生物活性肽一、多肽与多肽合成氨基酸甘氨酸（Gly、G）、丙氨酸（Ala、A）、苯丙氨酸（Phe、F）、谷氨酰胺（Gln、Q）、天冬酰胺（Asn、N）、缬氨酸（Val、V）、亮氨酸（Leu、L）、异亮氨酸（Ile、I）、脯氨酸（Pro、P）、甲硫氨酸（Met、M）、半胱氨酸（Cys、C，巯基）、丝氨酸（Ser、S，羟基）、苏氨酸（Thr、T，羟基）酪氨酸（Tyr、Y，酚羟基）、色氨酸（Trp、W，吲哚基）、谷氨酸（Glu、E，羧基）、天冬氨酸（Asp、D、羧基）、赖氨酸（Lys、K，氨基）、精

2、氨酸（Arg、R，氨基）、组氨酸（His、H，胺基）多肽（蛋白质）氨基酸“首－尾”以酰胺键相连，相连的氨基酸数较少时称多肽，较多时称蛋白质。多肽、蛋白质人工合成胰岛素1965年，我国上海生化所、上海有机所和北京大学的科学家经过6年多的努力，在世界上首次人工合成具有生命活力的蛋白质－牛胰岛素。（1953年合成八肽－催产素，获得了1955年诺贝尔化学奖。）胰岛素由A、B两个肽链组成，A链有21个氨基酸，B链有个30个氨基酸，A链和B链间由三个二硫键连接起来。上面的氨基酸缩合脱水形成肽的反应式在生物体内的多

3、肽、蛋白质的合成是成立的，但在人工合成多肽时，这一反应式是不能实现的。液相法合成多肽固相多肽合成方法Merrifield在1962年开创了固相多肽合成法，并于1984年获得诺贝尔化学奖。固相多肽合成法的原理：用交联聚合物树脂作为载体，肽的合成在交联聚合物树脂内进行（共价固载于载体上）。交联聚合物树脂在任何溶剂中都不能溶解，但在某些溶剂中可溶胀，这样反应物、催化剂等可扩散到树脂内部参与反应。每一步反应结束后，通过简单的过滤、洗涤，即可将剩余的反应物、催化剂、副产物等去掉，然后进行下一步反应。最后将合成的

4、肽从树脂上裂解下来。聚合功能基基化固相合成固相合成的优点可以用过量的反应试剂使反应完全。每步的产物都固定于不溶于任何溶剂的固相载体上，因此所需产物与其它过量试剂、催化剂等小分子试剂的分离可通过简单的过滤而实现。在裂解前的所有操作步骤中，固相载体始终处于同一容器中，没有任何机械损失。可以用大过量的反应试剂及催化剂，使每一步反应趋于完全，提高产率，使最后的产物的纯化更加容易。没有液相法中遇到的当肽链较长时不易找到合适的溶剂的问题。容易实现自动化。现已有自动化程度很高的自动多肽合成仪。二、生物活性肽生物活性

5、肽在生命活动中起着非常重要的作用，如胰岛素、生长激素、促肾上腺皮质激素、催产素等。许多天然活性肽或天然活性肽的类似物也是非常重要的药物，多肽作为药物具有如下优点。高效、专一，用量少如鲑鱼降钙素剂量为20g/支（50000支/g)结构多变，随着各种生物技术和计算机模拟技术的发展，可得到具有各种功能的多肽药物如在计算机模拟的基础上，设计合成了治疗艾滋病的多肽药物T-20。FDA已批准200多种多肽和蛋白质药物的临床应用。代谢产物为无毒的氨基酸抗菌素的耐药性抗菌素的使用挽救了无数的生命，使人的预期寿命增加

6、了十年以上。但随着抗菌素的使用，细菌也逐渐对其产生了耐药性。一个新药研制的平均周期是约10年，而一个新抗菌素临床使用后细菌对其产生耐药性的平均时间为约2年。一些超级细菌对目前使用的所有抗菌素包括被称为抗菌最后防线的万古霉素具有耐药性。细菌感染住院的患者中约7%由于耐药细菌感染而死亡。阳离子抗菌肽抗菌素的种类-内酰胺类大环内酯类喹诺酮四环素类氨基糖苷类磺胺类耐药机理1.细菌变异细胞壁上抗菌素的结合部位，使抗菌素失去与细胞壁的结合能力。如万古霉素与细菌细胞壁粘肽末端的-D-Ala-D-Ala结合，从而

7、抑制细菌的某些生理功能，起到抑菌作用。抗万古霉素的细菌则把-D-Ala-D-Ala变异成-D-Ala-D-Lac，使万古霉素对其失去结合力而不起作用2.通过分泌-内酰胺酶而破坏化学上很不稳定的-内酰胺类抗菌素的-内酰胺环。3.分泌某种酶修饰抗菌素上的某些基团如乙酰化羟基等。阳离子抗菌肽1981年Boman等人从西哥罗佩蛾（MothHyalophoracecropia）体中分离得到抗菌多肽天蚕素（cecropin）（Nature，1981，292，246）。抗菌肽广泛存在于动植物体内，用来对付细菌

8、、病毒和真菌等，已发现的抗菌肽已超过1000种。抗菌肽中都含有较多的碱性氨基酸，在生理条件下带净正电荷，因此也叫阳离子抗菌肽。抗菌肽的阳离子部分与细菌的细胞膜（阴离子性磷脂膜）的磷酸基负离子结合（静电作用），多肽的疏水部分与细胞膜的碳氢链结合（疏水作用），从而起到抑菌作用。抗菌机理抗菌肽不易产生耐药性的原因由于阳离子多肽与细菌细胞膜的结合的特异性不高，细菌不易通过简单的变异或修饰多肽产生耐药性。抗菌肽的副作用大部分抗菌肽除具有抗菌活性外，对哺乳动物细胞也