治疗细菌感染药物.ppt

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1、治疗细菌感染药物中国药科大学药学院于锋(1)定义：细菌和其他微生物、寄生虫所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimicrobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)化学治疗学(chemotherapy,化疗)(2)化疗目的药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体(3)评价指标化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓临床价值↑抗微生物药物(antimicrobialdrug

2、s)(1)定义：抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。(2)评价指标a.抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性(antibacterialactivity)抑菌药与杀菌药体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓度抗菌作用机制1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3.影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑

3、制核酸合成——抑制蛋白质合成N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成——影响叶酸代谢——谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶喹诺酮类抑制DNA

4、回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类细菌的耐药性突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗生素不被杀灭的能力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。质粒

5、：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。常见固有耐药和获得耐药举例药物固有耐药获得耐药青霉素G肠道G-菌耐药金黄色葡萄球菌①产β内酰胺酶②PBP亲和力下降羧苄青霉素肺炎克雷白杆菌耐药大肠杆菌①缺少porin蛋白1a②加强细胞膜屏障作用氨苄青霉素铜绿假单胞杆菌耐药流感杆菌产β内酰胺酶庆大霉素链球菌属耐药G-杆菌产氨基糖苷灭活酶耐药性产生机理1.产生灭活酶或钝化酶①β内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属β内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)；几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰胺酶。②氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表

6、皮葡萄球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制；③氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。耐药性产生机理2.细菌改变细胞外膜的通透性细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。氨苄青霉素羧苄青霉素呋苄青霉素苯咪唑青霉素铜绿假单胞杆菌>2566444外膜功能缺损的铜绿假单胞菌变异株0.036444铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药—固有耐药性(MIC,mg/L)耐药性产生机理机理：外膜的屏障作用与外膜(outmembranes)的porin蛋白有关。Porin蛋白组成充满水的传送通道；亲水性溶质如β内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通

7、透性而产生耐药性。porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍传送膜通道：1a成份>1b成份，通道开放；1b成份>1a成份，通道关闭。耐药性产生机理3.改变靶位蛋白细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。药物与其结合后，影响了细菌的形态、功能、分裂繁殖等，使细菌溶解死亡，发挥其抗菌作用。当①靶位蛋白与抗生素的亲和力降低，或②靶位蛋白数量发生改变，药物不能与其结合。β内酰胺类抗生素作用靶位：青霉素结合蛋白(pinicillin-bindingproteins，PBPs)耐药