无菌原料药生产中无菌工艺验证探讨.doc

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1、无菌原料药生产屮无菌工艺验证探讨无菌生产工艺是无菌原料药制备过程屮难度最大的工艺验证z_,由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过稈屮就必须尽可能地避免被微生物污染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和-卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。为了确保无菌生产T艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过…系列的验证来确保产品的无菌性。无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验

2、证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没冇处理好，都会对最终结果造成影响。1模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质丿应有如下特征：(1)没有抑菌作用。若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统屮的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌d长的作用。如果选择对细菌生长有促进作用的网体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为，如果有些操作是使介质暴嘉的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的

3、地方，如空调系统的送风口和冋风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。(2)模拟介质还应有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，日前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌T艺的可靠性。所用的培养基应有较好的溶解性，营养稈度要

4、高，能够满足多种微生物的生长。一般通过生长促进试验验证。如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。2无菌工艺验证的相关要求2」验证前的准备2.1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。例如，生产设施应易于清洁和消毒、产品或物料敞开Z处的空气要有…定的质量要求、温度和湿度的控制要适宜、穿着无菌衣的操作人员感到舒适、能防上污染和交叉污染等等。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌生产得以实施。无菌T艺验证是执行难度较大的验证参与者M充分意识到设施的设计和确认，其

5、是验证成功的主要因素。2.1.2公用T程的确认影响产品质量的公用工稈(如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等)都应经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证2—，若其屮任何一个系统岀现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，日的就是不让系统发生故障,保证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理，经常发生故障而被维修的公用工程是不能保证无菌生产的。2.1.3设备和工艺确认验证实施Z前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生污染使无菌工艺验

6、证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率,给暴霜产品提供层流空气的百级层流罩或隔离器是非常重要的，同样被火菌过的物品由火菌器到生产线的传递和经由必要的于工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员对设备或物料接触的操作。这些都应经过验证。2.1.4设备的清洗和灭菌在无菌工艺验证Z前接触模拟介质的设备表血应淸洗灭菌，并防止火菌后的再污染。若生产的药品具冇抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没冇抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或火菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污

7、染或设备表血的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，以保证清洗彻底和火菌成功。设备灭菌是无菌工艺验证的关键的一环，所有与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备的火菌要通过火菌验证，包括报冷点的确定、温度分布和热穿透、心物指示剂的挑战，报终确定灭菌的温度、时间和排气点。所用的生物指不剂丿应确认其类型、来源、菌种的浓度和D值。3无菌工艺验证的组织保障为了保证无菌T艺验证的顺利执行，成立无菌T艺验证执行小组，日的是：(1)为验证匸作提供人财、物支持;(2)最终决定验证期间发生各种事务的处理;

8、(3)批准验证方案和计划及验证报告;(4)分别负责各子小组的丁•作。无菌工艺验证执行团队分组如表1所示。表1无菌工艺验证执行团队分组序号组别序号组别1验证流程实现组9设备试压、泄漏测试及公用支持系统保证2现场环境、人员卫生检杳组10摄像及现场记录组3设备火菌效杲确认保证组11设备清洗效果保证组4过滤器完整性检12操作现场指导5各种物品包括培养基物料准备13样品培养组6验证时间节点的控制14洁净区内设施无菌性保证纟