口服给药后药-时曲线双峰现象研究进展-论文.pdf

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1、·341·中国临床药理学与治疗学◇综述与讲座◇中国药理学会主办CN34—1206／R．ISSN10092501http：／／www．qcpt．com2014Mar；19(3)：341—345口服给药后药一时曲线双峰现象研究进展王艳，阳国平，郭成贤。，裴奇。，章冉冉，黄路中南大学药学院，长沙410013，湖南；中南大学湘雅三医院临床药理中心，长沙410013，湖南；。中南大学湘雅三医院药剂科，长沙410013，湖南摘要许多药物在1：2服后血药浓度一时间曲线常身的脂溶性、制剂因素如崩解释放不均一等药物表现出特殊的双峰甚至多峰现象。药物受崩解释本身的原因之外，过去多认为肠肝循环、胃内pH放不均一及其

2、脂溶性等的影响，是目前已知的产值的影响是产生双峰现象最可能的原因之一。随生双峰现象的常见药物因素。而从生理学角度分着研究的进一步深入，逐渐证实禁食状态下胃肠析，以往多认为肠肝循环、胃内pH等因素是从生蠕动的周期性收缩波动特征也是产生双峰的重要理学角度分析产生双峰的主要原因，最新报道的原因；胃肠道存在多个不同的吸收位点被认为是产生双峰现象的机制有多种且一直存在争议，主目前从生理学角度考虑最为合理的解释；P一糖蛋要包括：胃动力因素的影响、胃肠道存在多吸收位白作为药物的外转运子，有降低细胞内药物浓度点以及P一糖蛋白在肠道分布不均等重要机制。的作用，有关P一糖蛋白在肠道不均匀分布影响其本文对口服给药后

3、非药物制剂因素导致的药一时底物吸收进而产生双峰的报道近年也逐渐增多。曲线双峰现象的机制研究概况进行综述，为药物本文将重点从非药物因素角度对双峰现象的机制体内过程研究及更好的指导临床安全用药提供参研究进展进行综述。考。1机制研究关键词双峰现象；肠肝循环；P一糖蛋白；胃排空延迟；胃肠蠕动1．1肠肝循环肠肝循环通常指相对分子质量300以上的药物经胆汁或部分经胆汁排入肠道，中图分类号：R969．1在肠道中又被重新吸收，经门静脉又返回肝脏的文献标志码：A现象。某些极性小或脂溶性的药物可直接重吸文章编号：1009—2501(2014)03-0341-05收，而硫酸及葡糖苷酸结合物被肠道微生物的8一许多药物

4、口服后血药浓度一时间曲线存在双葡糖苷酸酶所水解并释放出的原形药物后，被重峰(double—peak)或者多峰(multiple—peak)现象，吸收入血，表现出双峰现象。由此形成的二次峰即有两个或多个峰浓度或达峰时间，如图1所示，通常较小，两峰距离相近。合并使用抗菌药物可其产生与药物存在特殊的体内过程相关，是口服一定程度抑制双峰现象的产生l2]。例如已知炔雌药物吸收呈现出复杂动力学过程的典范之一。双醇、异黄酮类化合物，胆汁排泄为主要途径之一，峰现象产生的原因多样I1]，其确切机制除药物本常在药一时曲线中表现为双峰。二次峰浓度的产生相当于又一次“自体给药”过程。2O13—1008收稿2014-0

5、2-25修回肠肝循环产生双峰现象的报道，早前缺乏相重大疾病新药临床评价研究综合技术平台建设(2012ZXO9303O14-001)；国家“重大新药创制”科技重大专项；国关试验证实，多数都仅推测肠肝循环是其可能原家自然科学基金(81302851)；湖南省科学技术厅科技计划一般项因。研究药物肠肝循环的主要方法是胆汁引流，目(2O12WK3044)；湖南省卫生厅科研基金课题(132O13-028)王艳，女，硕士研究生，主要从事临床药学与药代动力学研究。测定胆汁中的药物浓度。QuJ等研究了大鼠Te1：14789952453E—mail：xiangyaxixi@163．corn口服鸢尾甘后胆汁和肝门静脉

6、血中其共轭结合产阳国平，通信作者，男，教授，硕士生导师，主要从事临床药理学与物及鸢尾黄素浓度，比较胆管插管大鼠与对照组药代动力学研究。Tel：0731-88618339E-mail：ygp9880@163．corn大鼠共轭结合产物及鸢尾黄素胆汁排泄及尿液中·342·ChinJClinPharmaco1Ther2014Mar；19(3)的排泄情况，证实肠肝循环是鸢尾甘代谢产物药的药动学进行了相关研究。发现两种药物的吸收时曲线产生双峰的主要原因。速率曲线均出现了多峰，但药一时曲线仅阿普唑仑2·5出现双峰。认为：双峰现象的发生除与胃排空及胃肠动力有关外，还尤其受药物消除速率所占权≤2’0重(weig

7、htfunction)影响，茶碱在血浆中的消除蓦5速率非常慢，第一个峰常常不易观察到。有关胃善排空延迟和胃肠蠕动对药动学双峰现象的影响有砉待进一步的试验予以证实。1．3胃肠道多吸收位点目前关于双峰现象为学者们最广泛接受的机制是：胃肠道存在多个吸收位点(multiplesitesofabsorption)，这些位点被吸收非常低的区域分隔开来。Godfreyl1等认为，这是从生理学角度出发最合理的解释