临床医学论文角膜移植免疫耐受的研究进展.doc

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1、临床医学论文•角膜移植免疫耐受的硏究进展【摘要】排斥反应是角膜移植失败的主要原因。临床治疗中常用的非特异性免疫抑制剂，如糖皮质激素、环鞄素A等，存在着许多全身副作用。因此诱导受体建立针对供体角膜的特异性免疫耐受是治疗排斥反应的理想方法。免疫耐受的机制主要包括T细胞克隆失活(ane棉y)、克隆清除(delete)'细胞因子介导的抑制及免疫平衡等。现就目前人工诱导•免疫耐受的方法作一综述。【关键词】角膜移植免疫耐受AdvancementofcornealtransplantationimmunetoleranceAbstractCorncaltransplantationisoneofthem

2、ostsuccessfulformsoforgantransplantationinhumans.However,immunologicrejectioncontinuestobeacommoncauseofgraftfailure・Toobtainthelongtermsurvivalofcornealgrafts,especiallyinhighriskrecipients,systemicimmunosuppressionsuchascyclosporineAanddexamethasoneareusuallyusedinclinic.Butthesedrugshavemanyund

3、esirablesideeffects.So,iIisnecessarytosearchnovelimmunosuppressiontoinduceantigen-specifictolerance・TheimmunetolerancemechanismincludestheinductionofspecificTcel1anergy,deleteorimmunoregulation.•KEYWORDS:cornealtransplantation;immunetolerance0引言排斥反应是角膜移植失败的主要原因［1,2］。现临床中常用的治疗药物如糖皮质激素、坏孑包素A等均为非特异性免

4、疫抑制剂，同时抑制CD4+T和CD8+T细胞，长期使用增加癌和感染的发生率。因此诱导受体产生针对供体角膜的特异性免疫耐受是解决排斥反应、短期用药即可使移植物长期存活的理想方法。免疫耐受的机制主要为T细胞克隆失活（anergy）、克隆清除（delete）细胞因子介导的抑制及免疫平衡等。现就目前人工诱导免疫耐受的方法作一综述。1阻断共刺激通路诱导免疫耐受角膜移植排斥反应主要是由T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应，CD4+T细胞是主要的效应细胞，其激活需要两种信号刺激，第一信号为特异性抗原识别信号，即CD4+T细胞表面的TCR-CD3复合体与抗原递呈细胞（APC）的抗原多肽・MHCU类分子复合体结合

5、，第二信号为共刺激信号，即APC表面黏附分子与CD4+T细胞表面相应配体结合。如只有第一信号，缺乏共刺激信号的协同作用，接受抗原刺激的CD4+T细胞不能有效活化，而处于特异性无反应状态（克隆失活），表现为免疫耐受。目前认为最重要的共刺激途径是B7-CD28/CTLA-4和CD40-CD154。1.1B7-CD28/CTLA-4共刺激途径CD28与CTLA-4是一对正负调节性共刺激分子，各表达于100%的活化CD4+T细胞表面及活化24h后的CD4+T细胞表面，竞争与APC表面的B7（CD80,CD86）分子结合。CD28与B7结合可导致CD4+T细胞扩增、IL-2分泌、细胞周期蛋白表达上升

6、、CD154表达上调；而CTLA-4与B7结合减少IL・2R表达及IL・2分泌‘将T细胞阻滞于G1期抑制Jt需攵活［3］。这一正负调节途径对于免疫动态平衡很重要。利舟CTLA-4-B7负性共刺激信号及其竞争性阻断CD28-B7.TE性共刺激信号途径的作用，可诱导同种移植物的免疫耐受。CTLA-4Tg是由CTLA-4的细胞外功能区与人TgGlFC段融合形成的可溶性重组融合蛋白，是CTLA-4的功能性替代物。Comer等［4］在鼠角膜移植排斥模型中发现：无论是术前使用CTLA-4Ig浸泡供体还是术后使用CTLA-4Ig治疗受体，移植的角膜存活时间均明显延长。大量动物实验表明角膜移植术后，供受体

7、接合区域有大量CD80(B7-1)及CD86(B7-2)的表达，联合应用抗CD80及抗CD86单克隆抗体，通过阻断CD28与B7结合可诱导免疫耐受，延长角膜同种异体移植物的存活时间［5］。1・2CD40-CD154共刺激途径特异性抗原识别信号可在4h后刺激T细胞表面表达CD154［6］CD154与静止的APC表面的CD40结合，提供直接共刺激信号活化APC，诱导其表达B7分子，B7再与CD4+T细胞表面的CD28结合，提