细胞与角膜移植免疫耐受

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1、细胞与角膜移植免疫耐受　　Abstract　　Keratoplastyrejectionisthemainfailurefactorofkeratoplasty.Immunotoleranceisantigenspecificimmunenonresponse.Inducingreceptorsoftheimmunotoleranceagainstthegraftentalmethodtopletelyoverethetransplantrejection.Keratoplastyrejectionisaple

2、xprocess.Allkindsofimmunocytesplayacriticalroleinsuppressingrejectionandinducingimmunotolerance.　　KEYHCⅠ/Ⅱ类分子，缺乏免疫应答所必需的CD40，B7(CD80，CD86)等共刺激分子和黏附分子，缺少激活T细胞免疫应答所必需的第二信号[3]，从源头抑制免疫应答。过去认为DC主要分布在角膜周边上皮及浅基质层，少量分布于偏中央区，中央区缺乏，Hamrah等[4]发现成人角膜的中央上皮及其浅基质层存在未成熟DC和前体DC

3、，骨髓源的未成熟的存在是DC形成前房相关性免疫偏离(anteriorchamberassociatedimmunedeviation,ACAID)的一个重要原因。Raimondi等[5]和NouriShirazi等[6]认为，未成熟的自体DC或供体DC作为诱导移植免疫耐受的启动子，通过致敏受体的T细胞诱导免疫耐受,从而延长移植物的存活时间。未成熟DC诱导免疫耐受的机制表现为：(1)诱导T细胞无能：未成熟DC表面表达低水平的MHC分子，几乎不表达CD40，CD80，CD86等激活T细胞所必须的辅助分子，因此不能活化T

4、细胞导致T细胞无能或低反应;(2)促进Th1/Th2偏离：Khanna等[7]将肝脏DC皮下注射到同种异体鼠内，可诱导Th2细胞增生，促进Th2细胞因子分泌，诱导免疫耐受;(3)诱导调节性T细胞的产生:Min等[8]发现未成熟DC能够刺激初始T细胞转化成调节性T细胞，反过来，调节性T细胞也能抑制DC的成熟。未成熟DC与调节性T细胞如此反复相互激发形成反馈环路，阻碍移植物排斥;(4)促进T细胞凋亡：最近研究发现未成熟DC细胞具有一种DEC205受体，可以和许多抗原结合，其结合效率比其他同源受体高30～100倍。在稳态时

5、，将antiDEC配体选择性靶向结合到DC细胞上，T细胞首先大量增殖，然后大部分激活T细胞在1ine2,3dioxygenase，IDO)是将色氨酸转化为犬尿氨酸的限素酶，色氨酸是T细胞、尤其是抗原活化的T细胞增殖所必需的氨基酸，IDO的活性表达导致T细胞微环境中色氨酸的耗竭使细胞处于一种“色氨酸饥渴”状态引起T细胞的增殖抑制。研究证实，正常角膜有低水平IDOmRNA和蛋白表达，IDO在角膜的表达明显提高角膜植片的存活时间[10];(6)细胞因子模式：IL10，TGFβ等细胞因子通过上调免疫抑制性受体ILT3，

6、ILT4是DC耐受的分子机制[11]。研究证实，未成熟树突状细胞分泌IL10在免疫耐受中起重要作用[12];(7)NFκB(nuclearfactorκB，NFκB)是一种细胞内普遍存在的转录因子,具有启动基因转录的功能。实验证实，自身免疫性疾病、变态反应、心肌再灌注损伤、机体对移植物的排异反应以及某些神经性疾病中均可发现NFκB呈过度激活状态[13]。赵巍等[14]证实,NFκB参与了异体角膜移植排斥反应的调控,在免疫排斥反应的发生过程中发挥重要作用。Yoshimura等[15]研究证明对于阻断树突状细胞

7、的抗原递呈以及抑制T细胞依赖的免疫应答,NFκB是一个有效的靶基因。　　2调节性T细胞　　调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)是一类表面高表达IL2受体α链(CD25)、胞质中表达Foxp3转录因子的CD4+T细胞，在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要作用。眼源性抗原信号通过眼局部的抗原递呈细胞经血到达脾脏后,选择性地激活Treg,抑制抗原特异性的迟发型超敏反应(delayedtypehypersensitivity,DTH)和补体结合性抗体的产生发展,保留抗原特异致敏的细胞毒性T细胞(

8、cytotoxicTlymphocyte,CTL)反应,这种现象叫前房相关性免疫偏离(anteriorchamberassociatedimmunedeviation,ACAID)[16]。ACAID是全身免疫系统对前房内抗原产生的一种特殊的免疫偏离现象,造成全身性的免疫炎症反应DTH被抑制,保护眼球免遭炎症破坏[17]。诱导A