微生物发酵制药技术.ppt

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1、1第二章微生物发酵制药工艺2第一节概述3发酵：通过微生物培养而获得产物的过程微生物发酵制药：利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产一、发酵发酵工程的4个阶段第一阶段1676年制成第一台显微镜——微生物的存在1857年巴斯德证明了酒精是由活的酵母发酵引起的1897年毕希纳发现磨碎的酵母仍使糖发酵形成酒精——酶第二阶段对发酵技术的认识起始于19世纪末，主要来自于厌氧发酵，如利

2、用酵母菌、乳酸菌生产酒精、乳酸和各种发酵食品。第三阶段20世纪40年代初，第二次世界大战爆发，青霉素迅速工业大规摸生产。深层培养、生产大规模化、多种抗生素、氨基酸、核酸发酵成功。7发酵罐发酵8立式卧式摇床发酵9静置发酵10二、初级代谢产物：与菌体生长相伴随的产物、对菌体生长、分化和繁殖是必须的氨基酸、核苷酸、维生素、糖类等菌体对其合成反馈控制严密，一般不过量积累次级代谢产物：与菌体生长不相伴随，以初级代谢的中间产物为原料而合成抗生素、生物碱、毒素、色素、胞外多糖等结构常较复杂对环境条件敏感三、常见的制药用微生物细菌放线菌真菌细

3、菌之大肠杆菌属(Escherichiacoli)生产天冬氨酸、苏氨酸、缬氨酸等氨基酸类药物基因工程的载体细菌之短杆菌属(Brevibacterium)维生素B12、氨基酸、核苷酸类药物生产中常用的菌种，也是酶法合成生产辅酶A的菌种。细菌之棒状杆菌属(Corynebacterium)生产氨基酸、核苷酸类药物，用于甾体转化是谷氨酸和其他氨基酸的高产菌，如北京棒杆菌AS1.299钝齿棒杆菌AS1.542细菌之芽孢杆菌属(Bacillus)生产氨基酸、核苷酸、抗生素类、维生素B12、用于甾体转化等。细菌之假单胞菌属(Pseudomon

4、as)生产维生素B12、氨基酸、核苷酸类；进行类固醇（甾体）转化；有些菌株可利用烃类生产单细胞蛋白。细菌之乳酸杆菌属(Lactobacillus)生产抗癌类药物放线菌抗生素12000余种，60%左右来自放线菌，经济价值大。放线菌之链霉菌属(Streptomyces)灰色链霉菌(Streptomycesgriseus)产链霉素金霉素链霉菌(Streptomycesaureofaciens)产金霉素红霉素链霉菌(Streptomyceserythreus)产红霉素龟裂链霉菌(Streptomycesrimosus)产土霉素放线菌之

5、诺卡氏菌属(Norcadia)生产利福霉素、蚊霉素等放线菌之小单胞菌属(Micromonospora)多种可产抗生素，如棘孢小单胞菌(M.echinospora)产庆大霉素。放线菌之游动放线菌属（Actinoplanes）典型代表：济南游动放线菌(Actinoplanestsinanesisn)产创新霉素(creatmycin；1964)真菌之根霉属(Rhizopus)生产甾体激素、延胡索酸及酶制剂等。真菌之曲霉属(Aspergillus)生产枸橼酸、葡萄糖酸、有机酸类、抗生素，进行甾体转化。真菌之青霉属(Penicillum

6、)产黄青霉(Penicillumchrysogenum)生产青霉素，也可用来生产葡萄糖氧化酶、葡萄糖酸、柠檬酸和抗坏血酸真菌之头孢霉菌属(Cephalosporium)产黄头孢霉(Cephalosporiumchrysogen)、顶孢头孢霉菌(Cephalosporiumacremonium)都生产头孢菌素C真菌之酵母菌属(Saccharomyces)啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)：生产啤酒、酒精、药用酵母等；核酸、麦角固醇、细胞色素C、凝血质和辅酶A等。红酵母(Rhodotorula)：β-胡萝卜

7、素棉病针孢酵母(Nematsporagossypii)：核黄素真菌之其它牛肝菌属：含有人体必需的8种氨基酸，还含有腺膘呤、胆碱和腐胺等生物碱。灵芝属：灵芝多糖、灵芝多肽、三萜类、16种氨基酸(其中含有七种人体必需氨基酸)、蛋白质、甾类、甘露醇、香豆精苷、生物碱、有机酸（主含延胡索酸），以及微量元素Ge、P、Fe、Ca、Mn、Zn等。30菌株选育、发酵和分离纯化或提炼是发酵制药的三个主要工段。四、发酵制药的基本过程31发酵制药流程32发酵制药工艺33菌体生长与产物合成的三个阶段：发酵前期（fermentationprophase

8、)菌体生长期（cellgrowthphase)发酵中期(fermentationmetphase)产物合成期（productsynthesisphase)发酵后期（fermentationanahase）菌体自溶期（cellautolysisphase)五、微生物发酵基本过程