第二章 微生物发酵制药技术

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1、第二章微生物发酵制药技术学习目标知识要求：1.掌握制药微生物菌种的选育及保藏技术，发酵方式、工艺条件、主要控制参数；2.熟悉培养基制备及灭菌操作技术；3.熟悉微生物代谢产物的生物合成；4.了解微生物发酵药物的分类能力要求：1.熟练掌握菌种选育及保藏技术、发酵工艺条件；2.学会培养基制备技术，灭菌操作技术。第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史微生物发酵制药的历史悠久。免疫学方面，我国宋朝真宗年间（公园998-1022年）就开始利用接种人痘的免疫技术预防天花病。1796年英国医生E.Jenner利用接种牛痘苗预防天花并

2、获得成功。到19世纪末，陆续发明了预防或治疗各种细菌性传染病的疫苗和类毒素。此后，利用微生物生产疫苗的研究获得了蓬勃的发展。第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史直到第二次世界大战初期，随着人们对抗生素，尤其是对青霉素重要事件的认识，才大大推动了微生物发酵制药的发展。1929年Fleming在研究金黄色葡萄糖球菌时偶然发现了青霉素，但是当时人们认为动物实验的结果不能指导人的医学实践。第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史直到10年后，才通过动物实验，把青霉素从细菌学家好奇的物质转

3、变为医学上具有活力的物质。1941年Florry利用发酵技术制备大规模青霉素获得成功。第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史1939年Waksman开始系统地有计划地筛选新抗生素。1940年放线菌素1947年链霉素1948年金霉素1951年红霉素第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史随着细胞融合技术和基因工程的问世，为微生物制药来源菌的获得提供了一种有效的手段。工程菌和融合子经发酵后生产原料微生物所不能产生的药物或提高生产效率。同时近年来发酵工艺及其控制研究也得到了发展，利用计算机在线控制以及固定化细胞技术为微生物发

4、酵制药工艺带来了新的发展空间。第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史我国微生物发酵制药工业起步较晚。1949年上海建立了青霉素实验所；1953年5月1日上海第三制药厂正式投产青霉素；1958年建成华北制药厂，投产了青霉素、链霉素、土霉素和红霉素等品种；第一节概述一、微生物发酵制药的发展简史我国微生物发酵制药工业起步较晚。1957年我国开始氨基酸发酵的研究，1964年谷氨酸发酵成功；50年代开始核酸发酵生产；70年代成功研究出“二步发酵法”生产维生素C技术。目前基因工程药物已经成为研究热点。第一节概述二、微生物发酵制药

5、研究的内容微生物发酵制药是利用微生物进行药物研究、生产和制剂的综合性技术科学。内容包括：1.微生物制药用菌的选育2.发酵3.产品的分离、纯化工艺第一节概述三、微生物发酵药物的来源微生物菌体发酵：蜜环菌、酵母菌微生物酶发酵：微生物代谢产物发酵：微生物转化发酵：第一节概述三、微生物发酵药物的来源微生物菌体发酵：微生物酶发酵：天冬酰胺酶、链激酶微生物代谢产物发酵：微生物转化发酵：第一节概述三、微生物发酵药物的来源微生物菌体发酵：微生物酶发酵：微生物代谢产物发酵：氨基酸、抗生素微生物转化发酵：第一节概述三、微生物发酵药物的来

6、源微生物菌体发酵：微生物酶发酵：微生物代谢产物发酵：微生物转化发酵：C-1,2脱氢简单节杆菌醋酸可的松醋酸泼尼松第一节概述四、微生物发酵药物的分类1.抗生素类药2.氨基酸类药3.核苷酸类药4.维生素类药5.甾体类激素6.治疗酶及酶抑制剂第二节制药微生物与产物的生物合成一、制药微生物的选择1.样品采集与处理2.分离方法3.活性测定第二节制药微生物与产物的生物合成二、制药微生物菌种的选育菌种选育的目的：改良菌种的特性、开发新产品药物高产菌株或分泌型特效药物菌株的选育包括：自然选育和人工育种。人工育种：1.诱变育种2.杂交

7、育种3.基因工程育种第二节制药微生物与产物的生物合成二、制药微生物菌种的选育（一）自然选育注意：遗传特性不稳定，容易继续变异；需要经常进行选育工作；能提高平均生产水平，但不能大幅提高。第二节制药微生物与产物的生物合成二、制药微生物菌种的选育（一）自然选育制备单孢子悬浮液分离出单菌落斜面种子高产菌株沙土管菌种斜面种子摇瓶复筛高产纯化株生产菌种斜面第二节制药微生物与产物的生物合成二、制药微生物菌种的选育（二）诱变育种定义：采用诱变剂处理可以大大提高菌种的突变频率，扩大变异幅度，从中选出只有优良特性的变异菌株。特点：速度快

8、、收效大、方法简便缺乏定向性三个环节：突变的诱发突变株的筛选突变高产基因的表现第二节制药微生物与产物的生物合成二、制药微生物菌种的选育1.制定筛选目标2.制定筛选方案2）留种保藏菌种（1）诱变过程3）筛选高产菌株1）出发菌种的斜面2）单孢子悬浮液制备3）孢子计数4）单菌落分离（2）筛选过程1）传种斜面第二节制药微生物与产物的生物合成二、制药微生