第2章 微生物发酵制药工艺

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1、第2章微生物发酵制药工艺本章内容2.1微生物发酵与制药2.2制药微生物生长特征2.3制药微生物菌种的建立2.4培养基制备2.5灭菌工艺2.6微生物发酵培养技术2.7发酵工艺过程的控制2.8抗生素生产工艺2.9氨基酸发酵生产工艺2.10维生素生产工艺22.1微生物发酵与制药3?发酵?发酵制药?发酵制药的基本过程41发酵概念发酵概念：通过微生物培养而获得产物的过程。发酵种类：用产品说明，冠以产物名而成，如青霉素发酵，维生素发酵；发酵工程按需氧分为好氧发酵和厌氧发酵。初级代谢产物：在初级代谢过程中形成的产物，包括各种小分子

2、前体、单体和多糖、蛋白质、脂肪、核酸等。生长所必须的。几乎所有生物初级代谢基本相同。氨基酸，核苷酸，有机酸。次级代谢产物：比较复杂的化合物，不是细胞生长必需的，对生命活动有意义（抗逆境条件）。抗生素，毒素，色素。52、发酵制药概念利用制药微生物的生长繁殖，通过发酵，代谢合成药物，然后从中分离提取、精制纯化，获得药品的过程6抗生素的发现1928年，英国细菌学家FlemingB发现抗菌物质青霉素。在20世纪40年代，一共发现了14种抗生素，50年代发现了20余种，60年代开始了化学结构改造的合成和半合成抗生素阶段。目前发

3、现并分离到约9000种抗生素，半合成抗生素约1000种，共万种以上。但实际生产和应用的只有100余种。7发酵制药种类微生物菌体发酵微生物菌体发酵是以获得微生物菌体为目的，如：面包的酵母发酵、单细胞蛋白发酵（利用各种碳源）、真菌类（各种蘑菇、冬虫夏草）、生物防治剂（苏云金杆菌，伴孢晶体可以毒杀鳞翅目、双翅目害虫）。微生物酶发酵微生物酶发酵是以获得酶为目的的发酵，如青霉素酰化酶，用于半合成青霉素时，制备中间体6－氨基青霉烷酸。微生物代谢产物发酵初级代谢产物：氨基酸，核苷酸，维生素，有机酸。次级代谢产物：最主要的是抗生素。

4、微生物转化发酵利用微生物的一种或多种酶把一种化合物转变为结构相关的更有价值的产物的生化反应为转化发酵。8制药微生物的种类生产药物的天然微生物主要包括细菌、放线菌和丝状真菌三大类。细菌主要生产环状或链状多肽类抗生素，如芽孢杆菌(Bacillus)产生杆菌肽（bacitracin），多黏芽孢杆菌（Bacilluspolymyxa）产生黏菌肽（colistin）和多黏菌素（polymyxin）。细菌还可以产生氨基酸和维生素，如黄色短杆菌（Brevibacteriumflarum）产生谷氨酸，大小菌生产维生素C。放线菌主要产

5、生各类抗生素，以链霉菌属最多，诺卡菌属较少，还有小单孢菌属。生产的抗生素主要有氨基糖苷类（链霉素、新霉素、卡那霉素等）、四环类（四环素、金霉素、土霉素等）、放线菌素类（放线菌素D）大环内酯类（红霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素）和多烯大环内酯类（制霉菌素、抗滴虫霉素等）。酸性、碱性和中性，但以碱性为多。真菌的曲菌属产生桔霉素，青霉素菌属产生青霉素和灰黄霉素等，头孢菌属产生头孢霉素等。脂环芳香类或简单的氧杂环类，多为酸性化合物。93发酵制药的基本过程菌种选育发酵工段提炼工段成品工段孢子制备种子制备发酵控制预处理分离提取浓缩纯

6、化成品工段包装原料药实验室、种子库发酵车间提炼车间包装车间102.2微生物的生长特征11微生物发酵基本过程特征（批式）菌体生长与产物生成的特征，三个阶段发酵前期(fermentationprophase)菌体生长期（cell发酵中期(fermentationmetaphase)产物合成（生产）期(productsynthesisphase)growthphase）发酵后期(fermentationanaphase)菌体自溶期(cellautolysisphase)12发酵前期特征从接种至菌体达到一定临界浓度的时间，包

7、括延滞期、对数生长期和减速期。代谢特征：碳源、氮源等基质不断消耗，减少生长特征：菌体不断地生长和繁殖，生物量增加。溶氧变化：不断下降，菌体临界值时，浓度最低。pH变化：先升后降－先氨基酸作为碳源，释放出氨，而后氨被利用。先降后升－先用糖作为碳源，释放出丙酮酸等有机酸，后又被利用。13几个概念1延迟期延滞期（lagphase）或适应期是指接种后，菌体的生物量没有明显增加的一段时间。延迟期是菌体适应环境的过程。延迟期时间长短不一，与遗传和环境因素有关，由菌体与环境相互作用的程度决定的。因不同接种量、不同菌种和菌龄等而表

8、现不同。工业上希望延迟期越短越好，常采用如种子罐与发酵罐培养基尽量接近，对数期的菌体作为种子、加大接种量等方法进行放大培养和发酵生产。2对数生长期对数生长期（logphase）是菌体快速繁殖，生物量的增加呈现对数速度增长的过程。特点是生长速率达到最大值，并保持不变。细胞的化学组成与生理学性质稳定。菌体生长不受限制，细胞分裂繁殖和代谢极其旺盛。