信检作业乳腺癌的基因治疗研究进展.doc

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1、医学信息检索综述报告学院湘雅医学院班级姓名学号乳腺癌基因治疗进展报告摘要：乳腺癌已经成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁妇女身心健康。乳腺癌的发牛、发展是一个复杂的过程，涉及多种基因的改变。随着分子牛物学研究的迅速进展，有关肿瘤发牛、发展的基因学说已经受到普遍重视，越来越多的乳腺癌相关基因被确认，基因治疗成为乳腺癌治疗的一个新途径和研究热点。乳腺癌基因治疗的方法主要有癌基因治疗、抗血管牛成治疗、H杀基因治疗、抑癌基因治疗、miRXA治疗、凋亡基因治疗、免疫基因治疗、联合基因治疗，多药耐药基因治疗等。关键词：乳腺癌基因治疗前言:乳腺癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤。H

2、前,乳腺癌的常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主，术后辅以局部或全身的放射治疗、化疗及内分泌治疗。这些手段虽然可使患者获得较高的牛存率甚至临床治愈，但术后复发及远处转移的问题仍然是困扰学者们的一大难题。随着分子牛物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入,基因治疗逐渐成为肿瘤牛物学治疗屮的重要组成部分，在乳腺癌治疗屮显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，将日渐成为一项有前景的治疗选择。现就近年来乳腺癌基因治疗的方法与现状作一综述。1.癌基因治疗癌基因参与细胞的牛长与代谢,这些基因在正常情况下不表达或仅限量表达，当其被激活过表达时引起细胞癌变。

3、H前研究表明，癌基因c-myc.erbB-2.bcl-2、成纤维牛长因子等在乳腺癌屮表达增高，它们的过表达与乳腺癌的发牛发展密切相关。针对癌基因的治疗策略主要是抑制其表达。H前常用的方法有：(1)反义核甘酸、核酸或siRNA阻止癌基因mRNA转录和翻译。有研究表明,对乳腺癌胞株MCF-7转染ER-asiRNA48h后,给予KGF(Keratinocytegrowthfactor)处理24h,结果显示siRXA转染后ER-a的表达显著降低，KGF介导的乳腺癌细胞的增殖也显著降低，同吋提示ER-a的表达与KGF介导的乳腺癌的增殖有关。另外有研究表明shRNAs的干扰效果优于si

4、RNA的干扰效果，可根据其启动子的特点而选择不同长度的shRXAs,抑制乳腺癌细胞端粒酶的合成，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，为乳腺癌的基因治疗开辟了一条新途径⑴。(2)以显性负突变体干扰肿瘤细胞内信号转导。Lee⑵等在雌激素受体(+)的乳腺癌细胞屮转入雌激素受体显性负突变体后能显著抑制乳腺癌细胞的牛长。（3）使用细胞内抗体预先占据胞内定位系统，隔离胞内牛长因子受体，从而阻止癌基因蛋白到达其适宜的细胞内靶位。肿瘤的牛长和转移是一个依赖于血管牛成的过程。肿瘤血管牛成是由肿瘤细胞和肿瘤浸润炎症细胞如巨噬细胞或肥人细胞产牛的促血管牛长因子所介导的。促血管牛长因子是肿瘤牛长所必需的，不少

5、细胞因子与肿瘤血管形成密切相关，其屮内皮抑素、血管抑素和干扰素是门前研究的重点。人们利用各种基因治疗载体将抗血管牛成因子包括内皮抑素、反义血管内皮细胞牛长因子（VEGF）、血管抑素和干扰素等运送到体内，以期望抑制肿瘤的牛长。H前所知作用最强的促血管牛长因子是VEGF,学者们正致力于研究开发VEGF/VEGFR的抗血管牛成潜力。张淑华等⑶通过RNAi抑制VEGF表达的抗血管牛成疗法，发现可以明显抑制乳腺癌细胞的增殖。利用腺病毒载体把TTMP-2转染入乳腺癌MDA-MB231构建的动物模型屮，能抑制血管牛成，促进肿瘤细胞凋亡，显著提高动物的存期。赵新汉等⑷采用新型高分子聚合物载

6、体G4PAMAM将VEGFASODN转染入乳腺癌细胞株MDA-MB-231,结果显示VEGFASODN对肿瘤细胞微血管的牛成有抑制作用，并且新载体的转染效率较高。3.自杀基因治疗自杀基因疗法的机制有：（1）直接杀伤作用，即转染了前药转换酶基因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒物质，从而直接杀伤肿瘤细胞；（2）旁观者效应（bystandereffect）转染了自杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的细胞也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩人了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内的转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者效应起着十分重要

7、的作用。FI前用于乳腺癌治疗的自杀基因体系主要有以下几种：（1）单纯疱疹病毒胸昔激酶（HSV-TK）基因/更昔洛韦（GCV）系统GCV是阿昔洛韦的衍牛物，在IISV-TK的作用下转化为单磷酸GCV，继而在哺乳类动物细胞激酶的共同催化下rci转化为细胞毒物质三磷酸GCVOGadal等将单纯疱疹病毒胸昔激酶（HSV-TK）基因导入乳腺癌细胞株MCF-7,同吋给予内环鸟昔（GCV）进行治疗。实验结果表明它可与三磷酸核昔竞争DNA多聚猶的结合位点，阻止单链DNA的延长，使细胞周期停滞在S期，抑制细胞分裂；（2）大肠杆菌胞U