乳腺癌基因治疗方法最新研究进展报告

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1、乳腺癌基因治疗方法研宄进展报告(乳腺癌基因治疗进展)摘要：随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展、乳腺癌相关基因的不断发现以及人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入，基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分，在乳腺癌治疗中显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，H渐成为一项有前景的治疗选择。目前研究的基因治疗方法主要有癌基因拮抗治疗、免疫基因治疗、自杀基因治疗、多药耐药基因治疗、抗肿瘤血管形成棊因治疗、凋亡基因治疗等措施。本综述将着重介绍乳腺癌发病的分子机制、基因治疗方法，并就其问题和前景进行分析

2、和展望。关键词：乳腺癌、分子机制、癌基因桔抗治疗、免疫基因治疗、自杀基因治疗、多耐药基因治疗、抗肿瘤血管形成基因治疗一、乳腺癌发病的分子机制乳腺癌的发生是以多个原癌基因在不同的时间和空间上，经不同途径激活或不同的抑癌基因失活为基础的多步骤过程。1原癌基因的改变(1)HER-2(c-erbB-2，neu)大量研究结果表明c-erbB-2的扩增及蛋白表达与组织学分级、淋巴结转移度、死亡率、复发率呈正相关，与ER、PR的水平及患者生存期呈负相关，因此为临床提供了更有说服力的判断乳腺癌预后的指标Ras基因乳腺癌组

3、织与正常乳腺组织ras激活水平时发现过半数乳腺癌患者ras活性高于正常(2)C-myc基因有25%的乳腺癌患者冇C-myc基因表达的改变，主要是表达水平的异常增高，可能与乳腺癌的发展有关。NaidU[lj等发现C-myc棊因的过度表达与缺乏雌激素受体和乳腺癌不良预后有关。2抑癌基因的改变(1)P53,参与细胞周期和细胞增殖的调节，与乳腺癌的发生、发展关系密切，与乳腺癌组织细胞类型、分化程度、临床分期、术后复发有明显相关性。(2)BRCA-1抑癌棊因BRCA-1常存在突变，在大多数散发性乳腺癌屮表达往往过低

4、。(3)ING1，乳腺癌组织中TNG1mRNA的表达水平癌旁正常组织。ING1mRNA表达水平低下可能与乳腺癌的发生有关。121二、癌棊因拮抗治疗1癌基因治疗癌基因参与细胞的生长与代谢，这些基因在正常情况下不表达或仅限量表达，当其被激活过表达时引起细胞癌变。目前研究表明，癌基因c-myc、erbB-2、bcl-2、成纤维生长因子等在乳腺癌中表达增高，它们的过表达与乳腺癌的发生发展密切相关。针对癌基因的治疗策略主要是抑制其表达。FI前常用的方法有:(1)反义核苷酸、核酸或siRNA阻止癌基因mRNA转录和翻

5、译。有研宄表明，对乳腺癌细胞株MCF-7转染ER-ciSiRNA48h后，给予KGF(Keratinocytegrowthfactor)处理24h，结果显示siRNA转染后ER-a的表达显著降低，KGF介导的乳腺癌细胞的增殖也显著降低，同吋提示ER-。的表达与KGF介导的乳腺癌的增殖有关。（2）以显性负突变体干扰肿瘤细胞内信号转导。Lee等［3］在雌激素受体（+）的乳腺癌细胞中转入雌激素受体显性负突变体后能显著抑制乳腺癌细胞的生长。（3）使用细胞内抗体预先占据胞内定位系统，隔离胞内生长因子受体，从而阻止癌

6、基因蛋白到达其适宜的细胞内靶位。2抑癌基因治疗抑癌基因是在正常细胞存在、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群，在肿瘤细胞中常有抑癌基因的缺失或突变。乳腺癌中常见的有Rb、p53、BRCA-1、PUMA等抑癌基因的改变。恢复抑癌基因的功能是治疗的重要策略，常用方法是利用载体把相应的抑癌基因转染到乳腺癌细胞中，抑制乳腺癌细胞的生长。PUMA棊因是2001年报道的新发现的Bcl-2蛋0家族屮的促凋亡成员，具有强大的促凋亡作用。Wang等［4］证实以Survivin启动子驱动的腺病毒系统介导PUMA基因能诱导乳腺

7、癌细胞MCF-7的凋亡，还可以增强细胞对放疗的敏感性。三、免疫基因治疗免疫治疗是一种诱发针对肿瘤细胞相关抗原特异性免疫反应的治疗。基因免疫治疗的目的是提高肿瘤细胞的免疫原性，激发机体抗肿瘤免疫。W常用方法有三种①导入免疫原性相关分子以增强肿瘤细胞的免疫原性，如将共刺激分子B7,MHCo.1类基因导入肿瘤细胞，增强肿瘤细胞免疫原性，激活CTLs。②导入免疫反应相关细胞因子如IL-2,IL-12,IFN,TNF,GM-CSF等，以增强或诱发机体抗肿瘤免疫。直接注射这些细胞因子效果差，且有一定副作用。而通过基因

8、转导方法修饰肿瘤细胞或免疫效应细胞，能增强免疫细胞的活性，发挥机体抗肿瘤免疫功能，从而达到治疗S的。Shi等［6］将GM-CSF基因修饰人体乳腺癌细胞后其成瘤性大为下降，并使机体具有抑制再植成瘤的免疫功能。③激发针对不同肿瘤相关抗原的免疫反应。树突状细胞（Dendriticcell,DC）作为专职抗原提呈细胞，因其抗原提呈功能和免疫佐剂作用，可诱导出高效而特异的抗肿瘤免疫，越来越引起国内外学者的重视。近年来通过遗传学改建DC,