急性药物性肝损伤机制与进展ppt课件.ppt

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1、急性药物性肝损伤1定义是指由药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。急性肝损病程一般在3个月以内。2流行病学目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来3900种以上的药物

2、明确可以导致药物性肝损伤草药同样可以导致严重的药物性肝损伤引起肝损伤的药物分类抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素6.1%心血管药3.0%激素类药2.6%抗病毒药1.5%内分泌药1.3%其他3.3%4中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%).【辽宁】—陈昶铭.世界华人消化杂志,2008,16(22):2525.抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%).【海南】—周世明.中国临床医学,2004,11(4):494.抗结核药物(

3、33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%).【成都】—白浪.寄生虫病与感染性疾病,2004,24(2):166.抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%).【北京】—贾继东.肝脏,2005,10(3):174.5药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用数周双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周~数月镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；6药物代谢药物在体内的代谢分为

4、两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性基团的水溶性代谢产物；解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导即可使药物蓄积引起肝损伤。第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)

5、、弱(慢)代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此，CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的疗效和安全性。732药物性肝损伤的机制药物直接细胞应激反应直接线粒体功能抑制药物直接细胞应激反应直接线粒体功能抑制免疫反应外源性途径环境因素年龄、性别、饮酒、潜在疾病遗传因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗体，TNF-A,线粒体DNA突变细胞凋亡细胞坏死初始损伤线粒体通

6、透性转变肝细胞死亡内源性途径1.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-2572.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-1663.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-17928一、细胞膜损伤与钙平衡破坏肝细胞的许多重要的生理代谢与胞内钙浓度有关，而细胞内离子平衡需要消耗能量的过程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。药物及其代谢产物可与蛋白质等大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，使细胞内Ca等微环境稳态破坏，最终导致肝细胞死亡。9二、胆汁淤积和胆小管损害药

7、物分泌：药物影响细胞膜运载胆盐的相关受体，细胞膜的流动性，NA-K-ATP酶活性，离子交换等过程，破坏细胞骨架和细胞膜完整性。蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用发生障碍，从而使毛细胆管的胆汁淤积。10三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性CYP450酶的诱导、抑制与DILI的发生最为密切。相关机制：1.激活产生的亲电子基、自由基、氧基等代谢产物，对细胞膜和其他细胞组分的毒害作用；2.中间代谢产物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝损伤。目前已被证实有200多种药物诱导肝药酶作用，包括巴比妥、螺内脂、利福平。11三、CYP4

8、50酶的诱导、抑制、及遗传多态性与肝药酶诱导相比，肝药酶的抑制有更大危险性。特别对肝药酶依赖程