核苷及其类似物.doc

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1、核苷及其类似物摘要：核苷及其衍生物具有一些特殊的作用，2’—脱氧核苷药物能特异性的干扰病毒的复制，本文论述了核苷的作用及合成法。并对4-氯-9‘-（2’-脱氧-β-D-呋喃核糖-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚的合成做了具体表述。关键字：核苷；2’—脱氧核苷一、核苷的简介核苷（Nucleosid）是一类糖苷胺（glycosylamine）分子，组成物是核酸碱基加上核糖（Ribose）或脱氧核糖(Deoxyribose)，碱基包括嘌呤（Purine）和嘧啶（Pyrimidine）两类，嘌呤包括鸟嘌呤(Guanine)和腺嘌呤(Adeni

2、ne)，嘧啶包括胞嘧啶(Cytosine)、胸腺嘧啶(Thymine)和尿嘧啶(Uracil)，核糖和核酸碱基之间以β-N糖苷键的形式构成。根据核糖的不同，可分为核糖核苷和脱氧核糖核苷两类，前者是RNA的组成部分，后者是DNA的构成单元[1]。根据碱基的不同分为又可将核苷分为嘧啶类核苷和嘌呤类核苷两类[2]。嘧啶类核苷主要有胸苷、尿苷和胞苷，嘌呤类核苷主要有腺苷和尿苷，它们的结构如图（1）。1847年，Liebig从细胞中分离出第一个核苷类化合物，标志着遗传物质化学即“核苷化学”的开创，这类核苷为天然核苷。1991年Levene和J

3、acobs确定了第一个核苷的结构为：次黄嘌呤核苷(Hypoxanthinribo)的5`一磷酸酯,同时两位科学家还定义了核苷(由一个氮杂环的碱基与戊糖偶联的分子)和核苷酸(被磷酸酯化的核苷)的概念，从此，开始了核苷化学的新纪元。图（1）二、核苷的作用2.1抗病毒的作用核苷是一类十分重要的生物大分子，作为核酸的水解产物而被分离得到，在细胞的结构、代谢、能量和功能的调节等方面起着十分重要作用。作为核酸的基本构成单元，核苷参与生物体中基因信息的保留、复制和转录的分子机制。许多核苷类似物是病毒复制过程中酶的抑制剂，可以抑制病毒DNA多聚酶和

4、逆转录酶的活性并与核苷酸竞争性掺入病毒DNA键，从而终止或抑制病毒DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用[3]。由于核苷在细胞生命中占有极为重要的地位，可以用核苷类似物和衍生物干扰肿瘤细胞的生长和病毒的繁殖，这成为治疗癌症和各种病毒性疾病的一个新的途径。经过修饰和改造的核苷类化合物，结构与天然核苷十分相似。这些非天然核苷无法被病毒识别，但是可以参与病毒的代谢，从而干扰病毒基因的表达。因此，对天然核苷的结构进行修饰或改造就可能获得新的抗病毒药物[4]。目前临床上用于治疗肝炎，艾滋病，疱疹等病毒性疾病的药物有很大一部

5、分都是核苷类化合物。它们一般都是作为病毒复制过程中酶的抑制剂，阻断病毒对于靶细胞的侵染[5]。以下是几种常见的核苷类抗病毒化合物：(1)齐多夫定(Zidovudine,AZT)[6-8]，由英国GlaxoSmithKline公司开发，是首个抑制逆转录酶的核苷类抗艾滋病药物。(2)拉米夫定(Lamivudine,3TC)[9-11]，是加拿大BiochemPharma公司研制的核苷类抗病毒药,表现出很高的药理活性和较低的毒性，其毒性比齐多夫定低10倍左右，临床用于治疗慢性乙型肝炎。(3)阿昔洛韦(Acyclovir,ACV)[12-1

6、3]，由英国Wellcome公司开发，是一种高效、低毒、广谱的抗病毒药物，目前已成为治疗疱疹的首选药物。(4)更昔洛韦(Ganciclovir,GCV)[14-15]，是美国Syntex公司开发的FDA批准的第一个用于预防与艾滋病有关的药物。(5)泛昔洛韦(Famciclovir,FCV)[16]，是第一个在美国获准用于艾滋病患者复发性单纯疱疹病毒感染的口服药，不仅人体吸收率高，而且药物持续时间长，是减少疱疹后神经痛唯一有效的药物。(6)西多夫韦(Cidofovir)[17]，由美国Gilead公司开发，1996年5月FDA批准注射

7、用西多夫韦上市。其对疱疹病毒、腺病毒及人乳头瘤状病毒有很强的抑制活性。(7)阿德福韦(Adefovir,PMEA)[18-20]，具有广谱抗病毒活性的腺嘌呤类核苷衍生物，可以有效地抑制逆转录病毒基因的复制和表达。图（2）几种常见的核苷类抗病毒化合物2.2抗肿瘤作用人体细胞的遗传物质基因组中包含了一种特殊的遗传基因—原癌基因。原癌基因本来不会有什么危害，但是一些其它因素如化学致癌物、病毒、放射线等致癌因素的影响，使得机体细胞内的原癌基因被激活，扰乱了机体正常功能，最后致使机体死亡。对于癌细胞，人们通常用手术、化学疗法、放射及抗癌药物来

8、将其杀死，以达到治疗的效果。但是这些方法难于杀死所有的癌细胞，以致它们还会卷土重来，引起复发，还有这些疗法在杀死癌细胞的同时也会杀死正常细胞。近年来，科学家企图寻找一种既不损伤正常细胞又可“改造”癌细胞的方法，这就是诱导恶性细胞向正常