(核苷类似物结构改造研究

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1、摘要核苷类似物作为临床抗病毒及抗肿瘤的药物研究已有较长历史，诞生了如齐多夫定（Zidovudine,AZT）、拉米夫定（Diethylamine）等抗艾滋病及病毒性肝炎的药物，对于此类疾病治疗有着重要的应用价值。但与此同时，在核苷类似物的开发及临床应用过程中，毒性及长期用药所产生的耐药性依然制约着相关疾病的治愈。因此，开发新型高效低毒的核苷类药物一直是人们研究的热点。核苷类化合物的修饰改造部位包括糖基和碱基部分，其中大部分为糖基修饰改造的产物。糖基改造修饰的类型包括无环核苷，脱氧核苷，杂原子引入，构型变化，糖环大小的变化等。在阅读文

2、献并总结前人研究的基础上，本文的结构修饰方案是在对糖基修改的基础上，接不同的碱基使其有不同的效果。关键词：核苷类化合物；碱基；三叠氮第11页AbstractAsaclinicaldrugstudiesofantiviralnucleosideanaloguesandanti-tumorhasalonghistory,bornaszidovudine(Zidovudine,AZT),(Diethylamine)andotheranti-AIDSandhepatitisdrugs,forthetreatmentofthesediseas

3、eshasimportantapplicationvalue.Atthesametime,intheprocessofdevelopmentandclinicalapplicationofthenucleosideanalogs,chemicalresistanceandlong-termtoxicityofthedrugremainsaconstraintgeneratedtocurediseases.Therefore,thedevelopmentofnewandefficientlowtoxicitynucleosidedru

4、gshasbeenahottopicofresearch.Modifiednucleosidecompoundsreconstructionsite,includingglycosylationandthebaseportion,mostofwhichisthetransformationofthesugar-modifiedproducts.ModifiedGlycosylationtypetransformationincludeacyclicnucleosides,deoxynucleosidheteroatomintrodu

5、cedconfigurationchanges,changesinthesizeofthesugarringandthelike.Inreadingtheliteratureandonthebasisofpreviousstudies,structuralmodificationprogramsonthebasisofthispaperistomodifytheglycosylation,pickadifferentbaseithasadifferenteffect.Keywords:Nucleosidecompounds；Base

6、；Triassicnitrogen第11页1.引言1.1核苷类化合物的简介核苷作为生物体细胞中核糖核酸(RNA)与脱氧核糖核酸(DNA)的基础组成成分，参与了生物体基因信息的保留、复制和转录。在制药领域，开发核苷类似物模拟天然核苷，抑制病毒和肿瘤细胞的生长，已成为有效的临床治疗手段。目前核苷类药物的开发应用集中在抗病毒和抗肿瘤领域。病毒是病原微生物中最小的一种。蛋白质衣壳内包裹着病毒的DNA或RNA。核苷类抗病毒药物主要是酶抑制剂和DNA链终止剂。与病毒基因组复制有关的酶包括存在于某些种类的病毒颗粒中病毒结构酶，当病毒感染细胞时转录

7、和翻译产生的病毒诱导酶和可被病毒用来复制的细胞结构酶。能够选择性干扰病毒复制过程中的任何一个阶段的药物都可能有抗病毒活性，其中的一些能特异性干扰其中某一阶段，从而中止病毒复制和侵染宿主细胞。阿昔洛韦是目前治疗疱疹病毒的首选药物，广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹及疱疹性脑炎。核苷类似物同样可以作为恶性肿瘤的化疗药物。糖基改造的核苷类抗肿瘤药物通过干扰肿瘤细胞的嘌呤、嘧啶核苷酸的合成以及链的延伸从而干扰肿瘤细胞存活和复制必不可少的代谢途径，从而达到杀死肿瘤细胞的作用。目前临床批准的核苷类抗恶性肿瘤药物主要有：氟铁龙，用

8、于治疗胃癌、直肠癌、结肠癌和乳腺癌[2]。除抗病毒及抗肿瘤活性外，核苷类化合物还常用于抗菌抗寄生虫领域的研究，也有核苷类似物具有镇静催眠作用的报道。同时，许多核苷类化合物同时具有多种抗病毒和抗肿瘤作用。如齐多夫定不但对HIV和HBV病