同型半胱氨酸.ppt

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1、同型半胱氨酸心脑血管疾病独立的危险因子以及其他多种疾病的危险因素同型半胱氨酸的研究历史1962年，Carson和Neil报导儿童同型半胱氨酸尿症是一种遗传性疾病；1964年，HarveyMndd及其同事发现Hcy尿症病因与β-胱硫醚合成酶缺失有关；1931年，Vincentduvigneaud由膀胱结石中分离出Hcy（1955年获得诺贝尔化学奖）；1.马凡样的表现——中枢神经系统的表现，如智力缺陷2.骨骼肌的表现——骨质疏松症3.眼睛的表现——异位晶状体4.血管表现——血管闭塞，血栓栓塞1234同型半胱氨酸尿症的特点同型半胱氨酸的研

2、究历史1969年，McCully首次提出Hcy尿症，是由高水平的Hcy导致血管病变所引起。1976年，IcKen首次报导了冠心病患者存在Hcy代谢障碍；1988年，Kaug等发现MTHFR与Hcy的代谢有关；同型半胱氨酸的研究历史90年代以后，随着对Hcy体内代谢途径的确立，国内外学者围绕高Hcy与冠心病，周围血管疾病及脑血管疾病的关系进行了大量研究，认为Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素；同型半胱氨酸的研究历史近年的研究发现，轻度、中度Hcy升高导致冠心病的发生占有很大比例，尤其是年轻发病者，同时他们往往不存在传统危险因素，如：高

3、血压、高血脂、糖尿病等。同型半胱氨酸的研究历史高同型半胱氨酸产生的原因及百分比：产生原因百分比1不健康的生活方式（不良嗜好、缺乏锻炼等）轻中度升高15%2环境、营养等（VB6、VB12、叶酸缺乏症）轻中度升高40%3MTHFR、β-胱硫醚合成酶、甲硫氨基酸合成酶三种关键酶基因的多态性（遗传缺陷或基因突变—基因碱基突变或插入缺失）引起的酶缺陷或活性下降导致Hcy升高中度升高40%4β-胱硫醚合成酶遗传严重缺陷重度升高1~2%同型半胱氨酸及其代谢什么是同型半胱氨酸?含有一个巯基(SH)的氨基酸2CHCHHOOC2CH2NHSH食物中不含

4、有同型半胱氨酸蛋氨酸代谢的中间产物巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激同型半胱氨酸及其代谢Hcy主要存在于细胞中，正常人每天产生15-20mmol/L，大部分在细胞内分解代谢，其中约有1.5mmol/L释放到血浆中两种形式存在：氧化型99%，还原型1%游离形式占20%，与蛋白质结合形式占80%（二硫化物形式，与蛋白质共价结合形式）游离形式极不稳定，受温度和储存时间影响会迅速与蛋白质结合同型半胱氨酸及其代谢蛋氨酸同型半胱氨酸MethylTHF叶酸循环蛋氨酸循环胱硫醚半胱氨酸MethyleneTHFMTHFRMSSAHa

5、seMATCBSSAMSAHRR-CH3去甲基化B2B12B6B6THF其代谢依赖于几种B族维生素：VB12,VB6,叶酸同型半胱氨酸及其代谢影响同型半胱氨酸代谢的因素：1、遗传因素：近年来发现MTHFR基因C677T存在多态性，且这种多态性可导致酶活性的降低，影响叶酸的活化，从而导致血Hcy水平的升高。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、β-胱硫醚合成酶的严重缺乏或基因发生突变也会导致高Hcy血症的发生。同型半胱氨酸及其代谢2、营养因素：摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B6是β-胱硫醚合成酶和γ-

6、胱硫醚裂解酶的辅酶，当体内维生素B6缺乏，会使这两种酶的合成发生障碍；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。同型半胱氨酸及其代谢3、药物疾病因素：应用某些药物，如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾功能不全等均能使血浆Hcy浓度增高。4、肾功能因素：肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关键的作用。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标。有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐

7、水平更能反映肾功能的程度。同型半胱氨酸的致病机理在Hcy的作用下，破损的血管壁生成了斑块，促进动脉粥状硬化对血管的损伤和破坏同型半胱氨酸的致病机理1、氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用研究显示，Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。使内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。改变内皮细

8、胞基因表达，诱导细胞凋亡。同型半胱氨酸的致病机理2、刺激血管、心肌平滑肌细胞增生Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。在体外实验中，Hcy诱导血管平滑肌细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧自由基生成，并通过信号传导方式，干扰血