肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展.pdf

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1、万方数据生堡监鏖医咂盘查(鱼王题)垫!!生!旦筮!鲞筮!Q塑垦垡旦』g丛遁垡!堡(旦!也皇堕!些堕墨)，丛翌!!：垫!!，型：!。№：!Q肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展王继涛张绍庚朱震宇孙百军移植物抗宿主病(弘Ift．versus．hostdisease，GVHD)是肝移植(1ivertransplantation，LT)后一种罕见的并发症，但病死率极高。GVHD患者常见临床表现是发热、皮疹、腹泻以及骨髓抑制等，最终常因全身感染或骨髓衰竭死亡。随着肝移植手术在全世界范围内的开展，新的诊断和治疗方法不断出现。但是由于它发病率极低，

2、医学界目前尚未形成肝移植术后GVHD明确治疗方案，其病死率依然很高。一、发病概况1．疾病介绍：肝移植术后GVHD是指肝移植术后供肝内的淋巴细胞(主要为T淋巴细胞)识别宿主体内主要组织相容性复合物(majorhistocompabilitycomplex，MHC)抗原后致敏并克隆扩增，进而攻击宿主皮肤、消化道、骨髓等器官，最终导致宿主发生严重的全身性疾病，甚至死亡⋯。肝移植术后GVHD根据发病时间可分为急性GVHD和慢性GVHD。急性GVHD多发生在术后100d以内，而慢性GVHD一般发生在术后100d以后。但最近的一些研究认为慢性G

3、VHD可以看作急性GVHD的进一步发展，不再明确区分两者。因为急性GVHD的病理变化可以在100d以后发现，而慢性GVHD的症状也可以在100d以内出现心J。2．流行病学：从1988年Burdick等”3第一次报道了肝移植术后GVHD病例以来，GVHD逐渐被医学界公认为器官移植术后致死性并发症之一。这种并发症的发生率约为O．1％～2％，病死率仍大于75％【2J。但不得不考虑的是一方面现在尚未形成一个统一的GVHD诊断标准，各移植中心所采用的标准都有所不同；另一方面GVHD发病率较低的原因之一是GVHD的症状可能会被错误地归于其他病因

4、，如感染或药物不良反应等。所以肝移植术后GVHD真正的发病率尚未明确。国际上多引用发病率为1％，病死率为85％。低发病率和缺乏特异性诊断也是往往被忽视或误诊的原因。二、发病机制肝移植术后GVHD确切的发病机制还未被详细阐明。1966年，Billigharfl卜。提出了GVHD发生的三个基本条件：(1)移植物内必须含有足够数量的具有活性的免疫细胞；(2)受体必须被移植物识别为“异己”；(3)受体未发生对移植物的排斥反应(受体处于免疫抑制或免疫缺陷状态)。现在医学界仍然认可上述观点。肝移植术后GVHD根据不同的发病原因可分为两类：一类是

5、血型ABO不相容所致的GVHD体液反应，其发生机制是供肝携带的淋巴细胞产生抗宿主红细胞抗体，导致受体发生溶血性贫血。这类过程常发生在移植手术后1～2周。这类疾病大多具有自愈性，个别严重贫血的患者可行输血治疗。另一类即文DOI：10．3877／cma．j．issn．1674-0785．2013．10．056基金项目：国家自然科学基金面上资助项目(30772692)作者单位：100088北京，解放军第302医院肝胆外科一中心通讯作者：孙百军，Email：sbjdoctor@yahoo．corn．cn·综述·献中及临床上常描述的，供体T细

6、胞所导致的细胞免疫性GVHD。其发生机制是供肝内的T细胞识别宿主MHC或次要组织相容性抗原而激活，随后发生克隆性分化和扩增。致敏T细胞分泌IL-2、IFN·’等细胞因子，形成细胞因子风暴(cytokinestorm)”1，并进一步激活自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)及抗宿主细胞的毒性T淋巴细胞(cytolyticTlymphocyte，CTL)，进而导致一系列的正反馈连锁反应，最终作用于受者皮肤、消化道及骨髓等器官引起严重的临床症状。三、风险因素1．HLA配型：受体和供体之间的HLA匹配程度不仅影响供肝的长期

7、适应，更会导致发生致命性GVHD。最新研究怕剖表明：供体特异性HLA等位基因是人类GVHD的发病率及表现强烈与否的关键因素之一。Kamei等一1的研究表明，肝移植术后致命性GVHD发病风险取决于供体主导的单向匹配的HLA配型(HLA—A，一B，一DR)位点数量，即供肝与受体的HLA匹配率越高越易发生GVHD，且与发病的严重程度成正相关。故当三个位点均匹配时极易发生致死性GVHD。很多研究¨_2’“”1显示当供体为HLA纯合子，而受体为HLA杂合子即供受体间呈单向显性HLA匹配是发生GVHD高危因素。活体肝移植(1ivingdonor

8、livertransplantation，LDLT)由于亲属间的遗传因素的存在，比尸体供肝更易形成HLA配型匹配，也就更易造成GVHD的发生‘10‘。2．受者与供体的年龄：越来越多的文献报道受体的年龄增加以及供受体的年龄差的增大会导致