氟苯尼考的合成工艺研究.pdf

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1、万方数据第17卷第3期2007年6月总77期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryV01．17No．3P．160Jun．2007Sum77文章编号：1005—0108《2007)03—0160一03氟苯尼考的合成工艺研究吴春丽1，一，王胜强2，丁书超3，张桥1(1．郑州大学药学院，河南郑州450052；2．郑州大学新药研发中心，河南郑州450052；3．郑州华伦生物技术有限公司，河南郑州450001)摘要：目的研究氟苯尼考的合成工艺。方法以(1R，2R)一3-羟基一2一氨基一3

2、．[4一(甲砜基)苯基]一丙酸乙酯为原料，经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考。结果与结论该合成路线简单，原料易得，目标化合物的总收率为78％。关键词：工艺研究；氟苯尼考；N，N一二乙基一(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)一胺中图分类号：R914文献标志码：AImprovedsynthesisofflorfenicolWUChun—lil一，WANGSheng—qian92，DINGShu—cha03，ZHANGQia01(1．PharmaceuticalCollegeofZhengzhouUn

3、iversity，Zhengzhou450052，China；2．PharmaceuticalCollegeofZhengzhouUniversity，NewDrugResearch—developmentCentre，Zhengzhou450052，China；3．ZhengzhouHeallenBio-techCo．Ltd．，Zhengzhou450001，China)Abstract：AimToimproveasyntheticrouteofflorfenic01．MethodsThetargetcompoundwa

4、ssynthesizedbyusing(1R，2R)一3一hydroxy一2一amino-3一[4一(methylsulfonyl)一phenyl]一ethylpropionateasstartingmateri—al，viaafivestepsprocessincludingreduction，protection，fluorination，hydrolyzation，dichloroacetylation．ResultsandconclusionThestartingmaterialsinthesyntheticrou

5、teareeasilyavailableandthetotalyieldiS78％．Thesyntheticprocedureofintermediates3—6wereimproved．Keywords：processresearch；florfenicol；FPA氟苯尼考(florfenicol，1)化学名为D一(+)一苏式一1一对甲砜基苯基一2一二氯乙酰氨基一3一氟丙醇，是由美国Schering—plough公司研制的可用于治疗畜禽细菌性疾病、伤寒、副伤寒、呼吸道感染的动物专用广谱抗菌药物[1]。目前，国内外市场的需

6、求越来越大，因此，合成优质价廉的氟苯尼考具有实际意义。文献报道的氟苯尼考的合成路线主要有8种[1_8]。有的合成路线反应步骤较多、操作繁琐、成本较高，不适合工业化生产；有的合成路线中间体收率较低，或是有难分离的对映体生成。鉴于此，作者采用国产价格低廉的(1R，2R)．3一羟基一2一氨基一3一[4．(甲砜基)苯基]一丙酸乙酯为原料，经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考，该合成路线未见文献报道，工艺优化后的总收率可达78％(文献收率为70％)。1合成路线的选择在综合文献[2—8]的基础上，作者以(1R

7、，2R)一3一羟基．2一氨基一3一[4一(甲砜基)苯基]一丙酸乙酯(2)为起始原料，设计了一条通过还原【9J、保护、氟化、水解、酰化5步反应合成氟苯尼考的合成路线。并对原有工艺路线进行了改进：反应中选择稳定、易合成的N，N一二乙基一(1，1，2，3，3，3一六氟丙基)一胺(FPA，Ishikawareagent)作氟化试剂，参照文献[10]的方法自行制备；还原剂选用硼氢化钾代替硼氢化钠，还原与保护反应采用“一收稿日期：2006—11—08作者简介：吴春N(1970一)，女(汉族)，河南睢县人，讲师，硕士，从事药物合成的工艺

8、研究，Tel：013938519206，E—mail：wcllaoshi@yahoo．tom．cn。万方数据第3期吴春丽等：氟苯尼考的合成工艺研究161锅煮”的方法，得到了满意的收率；水解后，先过滤出苯甲酸，然后，直接蒸出体系中的水和酸，并且对酸进行回收利用。该合成路线具有操作简便、节省原料、降低成本的