共线生产的风险评估.pdf

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1、共线生产的风险评估术语解释•交叉污染不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。•阶段性生产方式指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。•污染在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响密闭隔离出发点：•职业卫生保护操作人员的暴露及受到物料的可能损害•ＧＭＰ防止产品的暴露及交叉污染•控制的方法•初级控制–对源头进行控制,典型的包括工艺设备的工艺设计•二级控制–对

2、暴露进行控制防止排放物的扩散,限制建筑物内的污染范围,很好地保护现场的操作人员.比较典型的是防止扩散的系统，比如Isoaltor•三级防护–系统不直接保护现场的操作人员但是限制排放物在设施内的扩散.这包括房间的设计，气闸间的保证，压力梯度的保证，去污染措施，HVAC的过滤和房间的密封GMP和职业卫生的不同侧重点观点质量(cGMP)职业卫生(IH)关注点产品工人进入途径产品交叉污染(通过沉降的粉尘或残留的产呼吸道；品X进入/接触产品Y)；皮肤；患者摄取，IV(通过预期的给药途径)粘膜；食道主要暴露机制残留(清洁不到位)；吸入(沉降的粉尘

3、可再次扬起并被吸入)；混药(错误的原料)；皮肤吸收(接触，通过伤口)；机械转移(残留从一个物体转移到粘膜(被污染的工人接触粘膜)；另一个)；食道摄取空气转移(空气中的粉尘、产品或设备接触)风险评估的基本标准清洁验证极限；职业暴露极限(OEL)日允许暴露量(ADE/PDE)/中国GMP的法规要求第二节生产区•第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：•（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产

4、品共用的可行性，并有相应评估报告；•（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；•（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；•（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备

5、；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；FDA•21CFR211.42SubpartC(cGMP)–建筑和设备设计及结构特性“对于企业的生产必须有单独的或规定的区域、或类似的其它控制系统以避免药品污染或混淆…”•为避免交叉污染可能需要的措施•专用的(单独建筑，独立隔离)•分隔(同一建筑，专用区域)•阶段性生产(专用设备)现版指南–ICH当操作涉及传染性的或高药理活性的及毒性的物料时，应考虑使用专用的生产区域，除非能够建立和维护灭活和/或经验证的清洁程序。ICHGuid

6、anceforIndustry:Q7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch.August2001.EMA现版(2014年8月修订)GMP3.6“当医药产品由于以下原因产生风险时，生产需要使用专用的设施”i.风险不能被操作和/或技术措施对风险进

7、行控制ii.毒理学科学数据无法支持对风险进行控制（例如，β-内酰胺一样的高致敏物料）或Iii通过毒理学评估所获得的相关残留限度不能采用经过验证的分析方法检测得到满意的结果。EMA现版(2014年8月修订)GMP5.20“AQualityRiskManagementprocess,whichincludesapotencyandtoxicologicalevaluation,shouldbeusedtoassessandcontrolthecross-contaminationriskspresentedbytheproductsman

8、ufactured.”"一个质量风险管理过程，包括对效价和毒性的评估，要应用于评估和控制产品生产中会出现的交叉污染风险。"EMA指导方针(2014年11月)•《在共线设施中生产不同药品时建立健康暴露限度以用于风险辨识的指