替加环素药代药效与原研与仿制差异.ppt

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1、抗生素上市以来的耐药：△1920’-60’G+葡萄球菌耐药△1960’-70’G-铜绿假单胞菌耐药△1970’末-今天G+G-MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌VRE（SA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC金属酶耐碳青酶烯类部分G-杆菌其他MDR-TB多重耐药G-杆菌--在全球范围内，耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因信号和警示多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！2011年WHO世界卫生日主题：抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”替加环素如何帮助应对

2、当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？4泰阁的化学结构PankeyGA.JAntimicrobChemother.2005;56:470-480.米诺环素的派生物,甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素(minocycline)分子式：C29H39N5O8替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制51、产品说明书。泰阁(替加环素)抗菌作用替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成6突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、

3、产品说明书.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合结合位点独特具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍)外排泵01OvercomingMechanismsofResistance:核糖体蛋白Thehighaffinityoftigecycline()fortheribosome(),anditsuniqueorientationwhenbo

4、und,mayhelppreventdissociationbyprotectionproteins()thatarecapableofdislodgingantibioticssuchastetracyclin()GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.抵御耐药机制:外排泵替加环素()的长链可能帮助阻止其与外排蛋白（）相结合，这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素（）GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.替加环素药代动力学特性910Cmax随剂量呈线

5、性增加AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.11AUC随剂量呈线性增加AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.泰阁(替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，其分布超过血浆容积根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说

6、明书。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注产品说明书JAntimicrobChemother2006;58:1221–9.Antimicrobialagentsandchemotherapy2005,49(4):1629–1632InternationalJournalofAntimicrobialAgents25(2005)523–529组

7、织/组织液穿透率1组织浓度/血清浓度组织AUC242(μg·h/mL)AUC0-12组织3,4(μg·h/mL)胆囊a38倍120.0—结肠a2.3倍17.3—皮肤水疱液b0.74倍*—1.6肺泡细胞b78倍—134上皮细胞衬液b1.32倍*—2.28肺组织a3.7倍9.2—滑液b0.58倍1.7—骨a0.35倍2.1—患者术前替加环素100mg静滴健康受试者首剂100mg静滴注随后每12小时50mg替加环素静脉滴注替加环素：组织分布广泛替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物替加环素的代谢物不具有任何抗