肺动脉高压的靶向药物治疗及药学监护.doc

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1、摘要：肺动脉高压（PAH）以肺小动脉增殖和重塑为特征，患者肺血管阻力进行性增加，右心室后负荷增加，最终导致右心衰竭。大部分PAH患者疾病进展快，长期预后差。本文综述钙离子通道阻滞剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂等几类靶向治疗药物潜力品种的最新临床评价研究及临床使用期间临床药师对其进行相应的药学监护。关键词：钙离子通道阻滞剂；前列环素类似物：内皮素受体拮抗剂；磷酸二酯酶-5抑制剂；联合治疗；药学监护肺动脉高压（PAH）是由肺动脉渐进性闭塞导致肺血管阻力（PVR）逐渐升高进而发生右心室衰竭的一种耗竭性疾病。PAH的病理生理学特征

2、为由血管重构、血管收缩和细胞增生所致的进行性PVR升高。随着对PAH病理生理学认识的逐渐深入，现已明确有3个主要途径即前列环素、一氧化氮（NO）和内皮素在PAH发生和发展中起着十分重要的作用，而每一个途径均已成为PAH的治疗靶目标。1钙离子通道阻滞剂（CCB）钙离子扌吉抗剂仅对急性血管扩张试验阳性的大约20%的特发性肺动脉高压（IPAH）病人有效，可使肺动脉压持续下降，心输出量增加，肺血管阻力减少，而对于急性血管扩张试验阴性的IPAH患者钙离子拮抗剂是有害的。用血管舒张剂后,心输出量无改变情况下,平均肺动脉压绝对值（MPAP）下降＞10mmHg或MP

3、AP＜40mmHg时为急性血管扩张试验阳性⑴，阳性的部分IPAH患者（大约10%）对CCB治疗反应良好，长期应用大剂量CCB可以延长此类患者的生存期以。药学监护：CCB治疗动脉型PH常选用硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓，心率相对较慢（＜100次/min）的患者选用硝苯地平和氨氯地平，较快者（＞100次/min）选用地尔硫卓。CCB治疗其他类型PH（左心疾病相关PH、呼吸系统疾病相关PH、低氧相关性PH、栓塞性PH等）无确切疗效。部分患者长期服用CCB就会对CCB治疗不敏感。2前列环素类似物前列环素及其类似物的主要靶目标是前列腺素I受体，前列腺素I受体激

4、活后与调节蛋口偶联并激活腺昔酸环化酶，进而使靶细胞环磷酸腺昔含量升高。前列环素及其类似物通过环磷酸腺昔产生强有力的血管扩张作用并可抑制血小板聚积。目前前列环素及类似物可通过静脉（依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素）、皮下（曲前列环素）、吸入（伊洛前列素、曲前列环素）或口服（贝前列素、曲前列环素）途径给药。2.1依前列醇（cpoprostenol）该药是第1个由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PAH的药物。也是世界卫生组织（WHO）功能分级IV级患者的一线治疗药物，并常用作为挽救性治疗。长期给予依前列醇治疗可使血流动力学和生活质量得到明显改善,

5、对严重PAH患者可推迟肺移植时间，并且是唯一经前瞻性研究证明可以改善晩期PAH患者存活率的药物⑶。大规模研究结果表明使用依前列醇治疗5年以上的特发性PAH患者存活率明显高于历史对照组〔％除用于治疗特发性PAH患者外，尚有证据支持依前列醇可用于治疗有明确病因的PAH患者，例如硬皮病、门静脉高压相关性PAH以及先天性体肺分流性心脏病患者PAH⑶。用于治疗左心系统疾病相关性的药物研究多局限于晚期收缩性心力衰竭所致的PAHo左心系统疾病的一小部分患者可能发生与基础疾病“不成比例”的严重PAH,对这些患者给予PAH靶向药物治疗推测可能有理论上的获益，但也时刻存

6、在着肺动脉血管扩张剂所致肺水肿的风险，而且目前尚缺乏支持此种治疗策略的证据。使用依前列醇治疗收缩性心力衰竭HIB/TV级并发PAH患者的研究结果表明，依前列醇虽可改善心脏指数和PVR,但明显增加病死率⑸。药学监护：依前列醇是一种半衰期仅为3〜5分钟的不稳定化合物。由于对依前列醇药理学了解的还不十分透彻，故应由有经验的医师完成初始依前列醇治疗。鉴于依前列醇对外周静脉的刺激作用以及长期治疗需要持续静脉输注，故需置入中心静脉导管并使用便携式输液泵。患者需要了解复杂的输注系统,每天携带着消壽好的药物、穿着包裹药物的冰袋，并需学会输液泵的操作和中心静脉导管的维

7、护。依前列醇需在数周内逐渐增加持续静脉输注的剂量，人部分患者活动耐力和血流动力学参数可得到明显改善。根据药物耐受性和可能发生的不良反应,从初始给予的1〜2ng・kg'・mirf'以每周或每2周增加1〜2ng・kgJmirf'的方式逐渐增加剂量，在半年至1年内达到20-45ngkg_1min_1的最佳剂量⑴。由于依前列醇的全身血管扩张作用，部分患者初始可能有轻度血压下降,并可能有面部潮红、头痛、腹泻、特有的进食时颌部不适感和足痛。上述这些症状通常也见于其他前列环素类似物，大部分患者均可耐受并很可能与剂量有关。给予依前列醇治疗时的大部分并发症是由输注系统

8、功能障碍或导管相关感染所致,依前列醇输注的突然中断可导致PAH的反弹和急性右心衰竭I®。剂量过大的依前列醇有