淋巴细胞表面MHC－Ⅰ在机体免疫中的作用探讨.doc

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1、淋巴细胞表面MHC-I在机体免疫中的作用探讨山东大学齐鲁医院刍％雄一、MIIC在免疫屮的作用1996年Doherty和Zinkernagel因在研究病毒和MIIC关系时发现了MIIC的作用而获得了诺贝尔奖，为免疫学掀开了新的一页。经典免疫学认为机体只要有抗原就能激活T、B等免疫细胞，诱发机体的免疫反应。而根据Doherty等提出的MHC限制学说，单纯的抗体不能激活免疫细胞，只有经过MHC处理并和MHC结合在细胞表面表达的抗体才能为T、B免疫细胞所识别。免疫细胞对抗原的识别是启动免疫反应的第一步，新的MIIC限制学说有着重大的理论价值和实践意义，自此以后，MHC成

2、了免疫学界关注的焦点。MHC-1基因有A、B、C三个位点，MHC-11X分为Dp、Dq、Dr三个位点，每一位点由8个外显子组成，其屮2、3外显子分别编码a1、a2链，由于这二个外显子具有多态性，导致最后产生的MIIC多态性，带有每个人自身的特异性，成为移植配型的基础。现在学术界共识是，MHC在机体屮起两个重要作用：①MHC的多态性给每个人烙上了自身的特征，是移植配型的基础，只有供、受体MHC多态性一致或相近者移植脏器才能匹配而不致排异反应(Dausset.Snell因发现了这一规律获1986年诺贝尔奖)。②MIIC能处理并和抗原结合，其复合体激活免疫细胞(直接为

3、T细胞、APC所识别，简接激活B细胞)，诱导免疫反应。二、MHC和肿瘤免疫癌症是为今死亡率最咼的疾病，无论在国内还是欧美都是首位死因。癌症的发生有两个臬本条件：①三个以上的癌棊因或抑癌棊因突变导致正常细胞变成癌细胞；②机体免疫力下降，或肿瘤细胞免疫原下降，机体无法识别癌细胞，机体对癌细胞免疫耐受或细胞逃避的免疫监视发生免疫逃逸。上世纪九十年代以来大量的研究表明，发生免疫逃逸的重要原因一是肿瘤细胞由自身细胞衍生而来，抗原性较弱；二是肿瘤细胞MHC分子表达减弱，免疫细胞难以识别肿瘤抗原。我们既往工作表明：肿瘤细胞表面的MIIC表达代表了肿瘤细胞的特性，肿瘤细胞分化越

4、差，其表面MIIC表达越弱，恶性度越高，越易发生免疫逃逸，肿瘤常快速生长和转移。九十年代未期，人们开始考虑，肿瘤免疫，除了肿瘤细胞表面MHC表达减弱外，宿主免疫系统起什么作用，其表现形式是什么？Argile等有识学者提出了肿瘤微免疫环境的假设。1992年《Nature》发表了Bireklemd的研究报告，他总结了1964-1986年5692例肾移植病例的8年随访结果：移植病人癌症发病率男性4.6%,女性4.5%高于非移植病人数十倍，说明在大量使用免疫抑制药后，宿主MHC长期普遍降低，导致了癌症的高发病率，有力反证了宿主免疫功能在肿瘤发生屮的作用。最近，已有国内学

5、者赵武述明确提出淋巴细胞表面MHC下降是肿瘤免疫逃逸机制的假说。三、我们有关外周血淋巴细胞MIIC在肿瘤免疫屮的作用研究，发现了如下现象。(-)、用流式细胞术检测了肿瘤病人淋巴细胞的MHC表达1・慢性乙肝和肝癌患者外周血淋巴细胞HLA-I类抗原表达的下调乙肝组和肝癌组外周血淋巴细胞HLA-I类抗原表达的表达率(%)和平均荧光强度(medianfluorescenceintensity,MFI)均明显低于正常对照组(P<0.01)；肝癌组HLA-1类抗原表达的MFI明显低于乙肝组(P<0.01),见表1。乙肝组、肝癌组与正常对照组之间的差异有显著差异。同吋，我们统

6、计了HLA-I类抗原表达的MFI,该指标反映HLA-I类抗原在淋巴细胞表面的表达密度，更准确地反映慢性乙肝和肝癌患者IILA-T类抗原变化的真实情况，见图1、2、3o表1各组外周血淋巴细胞HLA-I类抗原表达的比较(土s)组别例数HLA-I(%)HLA-I(MFI)正常对照组2099.40±0.32453±61乙肝组3697.43±1.75*391±48*肝癌组1596.86±1.66*298±43*△注：与正常对照组比较，*P<0.01；与乙肝组比较，△P〈0.0195.599.59998.59897.59796.596正常对照■慢性乙肝■肝癌HLA-I图1各

7、组HLA-I类抗原表达的百分率(%)比较HLA-I正常对照■慢性乙肝■肝癌图2各组HLA-I类抗原表达的平均荧光强度(MFI)比较98.59897.59796.59695.5PBMCHBV-DNA(-)组■PBMCHBV-DNA(+)组图3慢性乙肝患者PBMC内HBV-DNA(-)组和HBV-DXA(+)组HLA-I类抗原表达的百分率(%)比较2.胃癌患者外周血淋巴细胞HLA-A,HLA-B,HLA-DQ和HLA-DR的表达胃癌组淋巴细胞HLA-A和HLA-B的表达较对照组明显降低(1X0.05)；HLA-DR的表达则明显升高(P〈0.05)；HLA-DQ的表达

8、两者无显著性差异(P>0